Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Мозкова речовина і кора надниркових залоз
Кора надниркових залоз - Регулювання глюкокортикоїдної секреції

Роль АКТГ

Базальна секреція глюкокортикоїдів і підвищена секреція, спричинена стресом, залежить від АКТГ передньої частки гіпофіза. Ангіотензин II також стимулює кору надниркових залоз, проте його ефект полягає головно у стимулюванні секреції альдостерону. Великі дози багатьох інших природних речовин, у тім числі вазопресину, серотоніну та ВІП, здатні безпосередньо стимулювати надниркову залозу, однак немає даних про те, що ці речовини відіграють будь-яку роль у фізіологічному регулюванні глюкокортикоїдної секреції.

Хімія та метаболізм АКТГ

АКТГ - це поліпептид, що містить 39 амінокислотних залишків у простому ланцюгу. Його утворення з проопіомеланокортину (ПОМК) в гіпофізі описано в Розділі 22. Перші 23 амінокислоти ланцюга формують активне «ядро» молекули; 24-39 амінокислоти - «хвіст», який стабілізує молекулу і дещо змінюється за складом амінокислот залежно від виду (рис. 20-15). Ізольований АКТГ активний у всіх видах.

АКТГ інактивується в крові in vitro повільніше, ніж in vivo; період його піврозпаду у кров’яному руслі людей приблизно 10 хв. Головна частина введеної дози АКТГ міститься у нирках, однак ні нефректомія, ні евісцерація помітно не збільшує його обмін in vivo.

Вплив АКТГ на надниркову залозу

Після гіпофізектомії глюкокортикоїдний синтез і виділення зменшується упродовж 1 год до дуже незначного рівня, хоча деяка кількість гормону надалі виділяється. Упродовж короткого часу після введення АКТГ (у собак менш ніж через 2 хв) виділення глюкокортикоїдів збільшується (рис. 20-16). У випадку низьких доз АКТГ є лінійна залежність між логарифмом дози і збільшенням глюкокортикоїдної секреції. Однак максимальний ступінь виділення глюкокортикоїдів досягається швидко; і в собак доза понад 10 мОД тільки пролонгує період максимальної секреції. Подібна «межа на виході» є і в людей. Вплив АКТГ на морфологію надниркових залоз і збільшення стероїдної секреції описаний вище.

Надниркова реактивність

АКТГ не тільки спричинює моментальне збільшення глюкокортикоїдної секреції, а також збільшує чутливість надниркових залоз до наступних доз АКТГ. Навпаки, окремі дози АКТГ не збільшують секреції глюкокортикоїдів у хронічних тварин з гіпозектомією і хворих з гіпопітуїтаризмом, і повторне або тривале АКТГ потрібне для відновлення нормальної надниркової відповіді на АКТГ.

Рис. 20-15. Структура АКТГ. У різних видів амінокислотний склад змінюється лише у положеннях 25, 31 і 33 (відтворено за дозволом з Li CH: Adrenocorticotropin 45: Revised amino acid sequences for sheep and bovine hormones. Biochem Biophys Res Commun 1972;49:835).

Рис. 20-16. Зміни у секреції глюкокортикоідів наднирковими залозами в гіпофізектомованих собак після внутрішньовенного (IV) введення різних доз АКТП

Зменшену реактивність також спричинюють дози глюкокортикоїдів, які інгібують секрецію АКТГ. Послаблена надниркова реактивність до АКТГ виявляється в межах 24 год після гіпофізектомії і прогресивно посилюється з часом (рис. 20-17). Це простежується, коли надниркова залоза атрофована, однак перед тим були видимі зміни в її розмірі і морфології. Є свідчення, що чутливість у двох внутрішніх і клубочковій зонах до АКТГ збільшена завдяки аміно-кінцевій частині молекули ПОМК (див. Розділ 22), яка виділяється разом з АКТГ.

Рис. 20-17. Втрата чутливості до АКТГ унаслідок зменшення його секреції у людей. 1-24-Амінокислотну послідовність АКТГ уводили внурішньовенно дозою 250 мкг протягом 8 год; Н - особи у нормі; ДМ - 0,75 мг дексаметазону кожні 8 год протягом трьох днів; КСТ - довготривала кортикостероїдна терапія; НГ - недостатність попереднього гіпофіза (відтворено за дозволом з Kolanowski J et al: Adrenocortical response upon repeated stimulation with corticotropin in patients lacking endogenous corticotropin secretion. Acta Endocnnol [Kbh] 1977;85: 595).

Циркадний ритм

Упродовж дня АКТГ виділяється у вигляді нерегулярних викидів, і рівень плазмового кортизолу має тенденцію до підвищення або зниження у відповідь на ці викиди (рис. 20-18). У людей викиди АКТГ найчастіше простежуються рано вранці, приблизно 75% щоденного продукування кортизолу відбувається між 4- та 10-ю годинами ранку. Вечірні викиди трапляються зрідка. Цей добовий (циркадний) ритм секреції АКТГ виникає у пацієнтів з наднирковою недостатністю, які одержують постійні дози глюкокортикоїдів. Таке явище зумовлене не стресом від ранкового прокидання, а пояснюється збільшенням секреції АКТГ перед пробудженням. Якщо добу подовжено експериментально більше ніж на 24 год, тобто якщо особу в експерименті ізолювати і добовий цикл розтягнути більше ніж на 24 год, то наднирковий цикл також подовжиться, проте збільшення секреції АКТГ все ж таки відбуватиметься під час періоду сну. Біологічний годинник, що відповідає за добовий ритм АКТГ, розташований у надперехрестовому ядрі гіпоталамуса (див. Розділ 14).

Відповідь на стрес

Зранку концентрація АКТГ у плазмі здорової людини у стані спокою дорівнює приблизно 25 пг/мл (5,5 пмоль/л). Рівні АКТГ і кортизолу за різних патологічних станів показані на рис. 20-19. Під час важкого стресу кількість утвореного АКТГ перевищує кількість, потрібну для продукування максимальної кількості глюкокортикоїдів. Однак тривале виділення АКТГ у випадку станів типу ектопічного АКТГ синдрому збільшує наднирковий максимум. Збільшення секреції АКТГ з метою підготовки до надзвичайних ситуацій відбувається практично винятково через гіпоталамус завдяки виділенню КРГ. Цей поліпептид продукують нейрони в паравентрикулярних ядрах. Він виділяється у серединному підвищенні і транспортується через зворотну гіпофізну судину у передню частку гіпофіза, де стимулює секрецію АКТГ (див. Розділ 14). Якщо серединне підвищення зруйноване, то збільшена секреція у відповідь на багато різних стресових ситуацій блокована. Аферентні нервові шляхи від багатьох частин мозку сходяться у паравентрикулярних ядрах. Нервові волокна від мигдальних ядер у відповідь на емоційний стрес і страх спричинюють збільшення секреції АКТГ. Надперехресні ядра забезпечують підтримування добового ритму. Збільшення імпульсів до гіпоталамуса через больові нервові шляхи і ретикулярну формацію зумовлює секрецію АКТГ у відповідь на поранення (рис. 20-20). Є також інгібувальний вхід від барорецепторів через ядро поодинокого шляху. Протилежно до попередньо запропонованих теорій, адреналін і норадреналін, що циркулюють, не збільшують секреції АКТГ у людей, тому що адренокортикальна та адреномедулярна секреції незалежно регульовані гіпоталамусом.

Рис. 20-18. Коливання рівнів АКТГ і глюкокортикоїдів протягом дня у нормальної дівчини (вік 16 років). АКТГ визначали за допомогою імунологічного аналізу, а глюкокортикоїди - за 11- оксистероїдами (11-ОНКС). Зверніть увагу, що рівень АКТГ і глюкокортикоїдів збільшений зранку перед пробудженням (відтворено за дозволом з Krieger DT et al: Characterization of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels. J Clin Endocnnol Metab 1971;32:266).

Рис. 20-19. Концентрація АКТГ і кортизолу в плазмі у разі різних клінічних станів (відтворено за дозволом з Liddle G: The adrenal cortex. In: Textbook of Endocrinology, 5th ed. Williams RH [editor]. Saunders, 1974).

Глюкокортикоїдний зворотний зв’язок

Вільні глюкокортикоїди інгібують секрецію АКТГ, і його ступінь щодо гіпофіза пропорційний до рівня циркулювальних глюкокортикоїдів. Інгібувальний ефект виявляється на гіпофізарному і гіпоталамусному рівнях. Інгібування відбувається перш за все завдяки дії на ДНК, для розвитку максимального блокування потрібно декілька годин, хоча, крім того, є швидший зворотний зв’язок. АКТГ-інгібувальна активність різноманітних стероїдів відповідає їхній глюкокортикоїдній активності. Зниження рівня кортикоїдів у спокої стимулює секрецію АКТГ, і в разі хронічної надниркової недостатності простежується збільшення ступеня синтезу і секреції АКТГ.

Отже, ступінь секреції АКТГ визначений двома протилежними чинниками: сума невральних і, можливо, інших подразників, що сходяться у гіпоталамусі, збільшує секрецію АКТГ; іншою є гальмівна дія глюкокортикоїдів на секрецію АКТГ, яка пропорційна до їхнього рівня у крові, що циркулює (див. рис. 20-20). Заслуговує на увагу можлива небезпека припинення тривалого лікування протизапальними дозами глюкокортикоїдів. Крім того, що надниркова залоза атрофована і не чутлива після такого лікування, гіпофіз навіть якщо чутливість відновлена за допомогою ін’єкцій АКТГ, може бути нездатний утворювати нормальні кількості АКТГ упродовж місяця. Можливою причиною недостатності є зменшення синтезу АКТГ, після чого простежується повільне збільшення кількості АКТГ до супранормального рівня. Це, відповідно, стимулює надниркові залози, і рівень виділення глюкокортикоїдів за принципом зворотного зв’язку поступово зменшує збільшені рівні АКТГ до норми (рис. 20-21). Ускладненням раптового припинення стероїдної терапії можна запобігти, повільно зменшуючи дозу стероїдів упродовж достатньо тривалого періоду.

Рис. 20-20. Контроль секреції кортизолу та інших кортикостероїдів за механізмом зворотного зв’язку. Штрихові стрілки показують інгібувальні, а суцільні - стимулювальні ефекти ядер солітарного тракту (ЯСТ). Порівняйте з рис. 18-3, 22- 11, 23-24 і 23-38