Основи імунології - Курс лекцій М. В. Скок - Київ 2002
Розділ IIІ. Імунні процеси на рівні цілого організму
Лекція 14. Патології імунної системи
Імунна система є дуже складною і ретельно регульованою. Однак, як і у всіх складних системах, в її роботі можливі збої і патології. Їх можна умовно поділити на:
1) неадекватні реакції на зовнішні антигени;
2) аутоімунні реакції і
3) імунодефіцити.
1. Неадекватні реакції імунної системи.
1) Анафілаксія та алергія
Для деяких антигенів, певних доз і схем імунізації, після повторного введення антигену виникає миттєва реакція, що супроводжується набряком, судомами, звуженням судин. Реакція може стати летальною, якщо не ввести адреналін для зняття спазму гладкої мускулатури. Таким чином може розвиватися реакція на деякі лікарські препарати - антибіотики, анестетики, - а також на отрути комах, змій, морських безхребетних. Такий тип відповіді називають анафілаксією або анафілактичним шоком.
Деякі зовнішні антигени викликають інший тип неадекватної реакції, алергію. Проявами алергії можуть бути зуд і почервоніння шкіри, висипання, сльози, нежить, якщо алерген потрапив в організм через дихальні шляхи (пилок квітів, вовна тварин, пил, табак) або через шкіру (косметика). Алергени їжі можуть викликати діарею і блювоту.
Симптоми як анафілаксії, так і алергії пояснюються ефектами дії гістаміну, який виділяється тучними клітинами під дією імунних комплексів IgE з алергеном. Зв’язування імунних комплексів з Fcε—рецептором запускає фосфатидилінозитольний шлях передачі сигналу, який супроводжується утворенням метаболітів арахідонової кислоти: простагландинів, лейкотрієнів і тромбоксанів. Результатом сигналу є дегрануляція тучних клітин з вивільненням гістаміну, серотоніну і гепарину. Ці агенти і спричиняють локальне запалення у вигляді алергічних симптомів. Реакція є нормальною по суті, але неадекватною за масштабом; вона не стільки знищує і виводить алерген, скільки надає шкоди власному організмові.
Алергія нащадкується і може бути пов’язана із певними типами антигенів гістосумісності.
Методи запобігання і терапії алергічних захворювань:
1) Припинення контакту з алергеном.
2) Десенсибілізація: введення алергену іншим шляхом (наприклад, під шкіру) з метою викликати синтез антитіл іншого класу (IgG), щоб вони запобігали зв’язуванню IgE з алергеном.
3) Анти-гістамінні препарати (супрастин, тавегіл, діазолін, кларитин і т.і.)
4) Стероїдні препарати (гідрокортизон, преднізолон) для загального гальмування імунної відповіді.
В останні роки запропоновано більш сучасні підходи:
- вилучення із крові IgE шляхом імуносорбції на антитілах проти IgE;
- безпосередній вплив на синтез ІЛ-4, який стимулює переключення ізотипів імуноглобулінів з IgM на IgE.
2) Гуморальні цитотоксичні імунні реакції (антитіло-залежна клітинна цитотоксичність).
Ці реакції завдають шкоди власним клітинам, що мають на своїй поверхні певний антиген. Відбуваються за двома нормальними механізмами:
- опсонізація антигену, представленого на клітині і комплемент-залежний лізис клітини-мішені;
- опсонізація антитілами, зв’язування з Fc-рецепторами макрофагів, природних кілерів або ЦТЛ і лізис, опосередкований цими клітинами.
За таким принципом відбувається винищення чужих еритроцитів при переливанні крові і руйнування трансплантату, якщо антитіла були присутні ще до трансплантації (надгостре відторгнення). Деякі види аутоімунних захворювань (гемолітична анемія, тіреоідіт Хасімото) викликають таку ж відповідь до власних антигенів. Таким самим чином організм реагує на деякі лікарські препарати. Наприклад, седативний засіб седормід приєднується до клітин крові (тромбоцитів) і провокує синтез антитіл, які знищують тромбоцити комплемент-залежним лізисом.
3) Утворення імунних комплексів.
Нормальним шляхом виведення антигену, зв’язаного антитілами, є утворення розчинних імунних комплексів, які зв’язують компоненти комплементу і Fc-рецептори клітин крові і виводяться із організму макрофагами. В умовах персистенції антигену (хронічні інфекції) і при певних співвідношеннях антиген- антитіло в організмі утворюються нерозчинні імунні комплекси, які накопичуються в тканинах і викликають гостре запалення. При цьому утворюється висока локальна концентрація компонентів комплементу, медіаторів запалення, утворюються мікротромби, активується діяльність макрофагів.
За цим механізмом розвивається цілий ряд патологічних станів.
1) Астматичний бронхіт у сільськогосподарських працівників, голубеводів, сироділів, міховщиків: антиген, що вдихається, зв’язується із антитілами у слизових оболонках і імунні комплекси викликають патологічну реакцію.
2) Ревматоїдний артрит: в синовіальній рідині синтезуються антитіла до власних IgG, імунні комплекси накопичуються в суглобах і спричиняють хронічне запалення.
3) Сироваткова хвороба. При захворюванні на дифтерію і зараз ефективним засобом лікування є введення конячої анти-дифтерійної сироватки (антитіл). Через 8 днів після ін’єкції у хворого з’являються антитіла проти антигенів конячої сироватки. Поки антитіл небагато, імунні комплекси накопичуються в крові і тканинах, що супроводжується підвищенням температури, лімфоцитозом, висипаннями на шкірі; вражаються також суглоби, нирки, серце. По мірі зростання кількості антитіл, імунні комплекси стають розчинними і ефективно виводяться із організму - хворий видужує.
4) Гломерулонефріт: імунні комплекси певного розміру закупорюють
капіляри у клубочках нирок і розвивається запалювальний процес.
4) Патологічні імунні реакції, опосередковані клітинами - гіперчутливість уповільненого типу.
Гіперчутливість уповільненого типу - це нормальний тип імунної відповіді з утворенням ЦТЛ, але надсильний, що призводить до пошкодження нормальних здорових тканин. За таким механізмом розвивається:
1) реакція Манту: при наявності в організмі ЦТЛ до збудників туберкульозу введення під шкіру ослаблених мікобактерій призводить до місцевої запалювальної реакції: набряку, почервоніння, зуду;
2) висипання при віспі та корі, прояви герпесу: у місцях висипань іде інтенсивне винищення інфікованих клітин цитотоксичними Т лімфоцитами;
3) хронічні гранульоми, наприклад при проказі, туберкульозні каверни в легенях: накопичення ЦТЛ призводить до некрозу тканини;
4) контактний дерматит: клітини Лангерганса шкіри представляють антигени (косметики, барвників для волосся, деяких хімічних сполук) і на них через 12-15 годин розвивається клітинна імунна відповідь з набряком і мікропузирками;
5) укуси комах.
5) Аутосенсибілізація, обумовлена антитілами.
Суть її полягає в тому, що антитіла, які специфічно зв’язуються з рецептором, можуть викликати активацію клітини і фактично заміщати дію гормону, ростового фактору, інших сигналів. За таким механізмом розвивається, наприклад, тіреотоксикоз: аутоантитіла до антигенів клітин щитовидної залози стимулюють ці клітини у відсутності гормону.
2. Аутоімунні захворювання.
Як зазначалося у попередніх лекціях, платнею за широкий спектр специфічностей Т і В лімфоцитів є реальний ризик аутоімунітету. До більшості аутоантигенів толерантність утворюється за принципом ігнорування, тобто потенційно аутоспецифічні рецептори зберігаються. Це більше стосується В лімфоцитів, тому що контроль за специфічністю Т клітин більш суворий, оскільки саме Т клітини опосередковують знищення клітин, що несуть антиген, і регулюють імунну відповідь. Аутоантитіла у певних концентраціях завжди присутні в організмі і не обов’язково є шкідливими. Існує навіть думка, що вони можуть виконувати певні фізіологічні функції, наприклад, сприяти виведенню продуктів клітинного розпаду. Аутоантитіла завжди з’ являються після некротичних процесів і травм, коли в кров потрапляє підвищена кількість тканинних антигенів (інфаркт міокарда, черепно-мозгові травми, гангрена). У деяких випадках вони стають провідниками патологічних процесів: хронічного запалення, хвороб імунних комплексів, антитіло-залежної цитотоксичності. Є досить широкий спектр аутоімунних захворювань, кожне з яких характеризується своєю етіологією і характером протікання. Ось приклади деяких із них.
1) Тіреоідіт Хасімото - антитіла до тіреоглобуліну.
2) Міастенія гравіс - антитіла до ацетилхолінового рецептору м’язів.
3) Ювенільний діабет - антитіла до в-клітин підшлункової залози.
4) Ревматоїдний артрит - антитіла до IgG і антигенів клітинних ядер.
5) Системна червона вовчанка - антитіла до ДНК, нуклеопротеїду.
6) Аутоімунна пузирчатка - антитіла до білків шкіри.
Очевидно, що поява аутоантитіл у великих кількостях є ознакою порушень у регуляції імунної відповіді. Доказом цього служить підвищена частота деяких форм раку, що спостерігається при аутоімунних захворюваннях. Аутоімунні захворювання нащадкуються, тобто є генетично детермінованими. Наприклад, відома лінія новозеландських чорних мишей (NZB), які у певному віці обов’язково розвивають аутоімунну гемолітичну анемію. Вважають, що в данному випадку присутній дефект негативного відбору, коли зберігаються клітини певної аутоспецифічності.
Щодо походження аутоімунних захворювань, чіткої концепції немає. Класична точка зору стверджує, що аутоімунітет розвивається при видозміненні власного антигену, який організм кваліфікує як чужий. У деяких випадках ця точка зору знаходить підтвердження. Наприклад, знайдено зміни в характері гликозілювання Fc фрагментів IgG при ревматоїдному артриті, що може бути кваліфіковано як модифікація аутоантигену.
У деяких випадках причиною аутоімунного захворювання може бути перехресна специфічність власних і чужерідних антигенів. Відомо, наприклад, що аутоантитіла, які атакують серцевий м’яз при ревматизмі, утворюються після стрептококкової інфекції і спрямовані проти антигенів стрептококків. В останній час з’ явилися дані, що антиіла проти основного білку мієліну, які є головним патогенним фактором при множинному склерозі, пов’ язані із хламідозною інфекцією.
Як причини аутоімунних захворювань, дискутуються також наявність другого алелю α ланцюга Т клітинного рецептору і феномен "розповсюдження детермінант" (determinant spreading). Наявність рецепторів двох специфічностей на одній Т клітині складає ризик одночасної активації двох специфічностей відповіді, одна з яких може бути аутореактивною. Розширення репертуару відповіді по мірі її розвитку ("розповсюдження детермінант") спостерігали в експерименті, коли імунізація пептидним епітопом білка, що мав аналогів в організмі реципієнта, призводила до появи антитіл до інших епітопів цього антигену. У такому випадку очевидна участь аутоантигену в поширенні відповіді.
Згідно до концепції "ігнорування свого", потенційно аутореактивні клітини мовчать до тих пір, поки аутоантиген не з’ являється у достатній кількості і належним чином представлений. Очевидно, що цьому можуть сприяти деструктивні процеси і інфекції, що виконують роль поліклональних активаторів імунної системи і викликають необхідний рівень експресії костимуляторних сигналів. Особливу роль можуть відігравати суперантигени (ендотоксини бактерій), які неспецифічно активують Т клітини, що несуть певні родини Т клітинних рецепторів.
Необхідно зазначити, що патології відомих аутоімунних захворювань опосередковані переважно антитілами. Це ще раз підтверджує, що контроль за специфічністю Т клітин (і особливо ЦТЛ) є більш суворим у порівнянні з контролем В- клітинної специфічності.
Методами діагностики аутоімунних захворювань є тести на наявність специфічних антитіл. Методами лікування є загальна імунодепресивна терапія (стероїди, імунодепресанти), а також деякі специфічні підходи:
- плазмафорез: вилучення крові пацієнта, розділення її на плазму і формені елементи і повернення в організм тільки формених елементів - антитіла, що були присутні в плазмі, вилучаються;
- імуносорбція, коли із крові вибірково вилучаються аутоантитіла.
Ці підходи дають швидкий ефект полегшення стану хворого, але тільки на деякий час, поки не синтезуються нові порції аутоантитіл.
- введення пептидів-конкурентів - пептидних епітопів аутоантигену, які "відтягують" на себе ауто антитіла і специфічні Т-хелпери;
- модифікацією цього підходу є введення комплексів пептид-білок МНС, які краще конкурують із представленими на клітинах аутоантигенами;
- робляться спроби введення аутоімунних клітин в апоптоз.
3. Імунодефіцити.
Імунодефіцити можна класифікувати на первинні (природжені) і вторинні (надбані).
Природжені імунодефіцити можуть порушувати всі ланки специфічного і неспецифічного імунітету. Причинами їх є дефекти певних генів, що призводять до дефіцитів в:
- системі комплементу;
- розвитку мієлоїдних клітин (порушує функції макрофагів і моноцитів);
- В лімфоцитів (недорозвиток, неправильне диференціювання) - призводить до агамаглобулінемії (відсутності антитіл); відповідь на вірусні інфекції розвивається нормально;
- Т лімфоцитів (недорозвиток тимусу) - немає реакцій клітинного імунітету. Такі імунодефіцити часто пов’язані із дефектом гену ферменту пурін-нуклеозид фосфорилази;
- стовбурових клітин; в такому випадку вражені всі системи імунітету.
Надбані імунодефіцити виникають на протязі життя індивіддума під дією зовнішніх чинників. Такими чинниками можуть бути:
1) якість живлення, зокрема, рівень заліза, що потрапляє в організм з їжею;
2) вірусна чи бактеріальна інфекція, що може призводити до пригнічення імунітету;
3) радіоактивне опромінення (в тому числі ультрафіолетові і рентгенівські промені), яке перш за все вражає імунну систему: з появою імунної системи організми стають радіочутливими (міксина витримує в 10 разів більшу дозу радіації, ніж мінога); втрата радіорезистентності є платнею за розвиток імунної системи;
4) стрес;
5) кортикостероїди;
6) злоякісні хвороби;
7) вірусна інфекція, що цілеспрямовано вражає імунну систему (СНІД).