ПІДРУЧНИК ІМУНОЛОГІЯ - Меркьюрі Поділля 2013

СТРУКТУРА І ПРИНЦИПИ ФУНКЦІОНУВАННЯ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

Специфічний імунітет

Набутий специфічний (адаптивний) імунітет реалізується лімфоцитами.

Єдина загальноприйнята класифікація клітин, що забезпечують реакції специфічного імунітету, відсутня. На підставі функціональних особливостей виділяють декілька типів клітин:

- антигенпредставлені клітини (АПК), що захоплюють антигени, переробляють їх і представляють відповідні антигенні детермінанти іншим імунокомпетентним клітинам (до АПК відносяться дендритні клітини, моноцити і макрофаги, а також В-лімфоцити);

- ефекторні клітини, що безпосередньо здійснюють реакції специфічного імунітету (до ефекторних імунокомпетентних клітин відносяться цитотоксичні T-лімфоцити (ЦТЛ) і плазматичні клітини);

- регуляторні клітини, що забезпечують активацію або пригноблення окремих ланок імунних реакцій (активатори - індуктори T-хелперів, індуктори T-супресорів, T-хелпери 1 типу, T-хелпери 2 типу, макрофаги; інгібітори - T-супресори; Т-контрсупресори роблять T-хелпери нечутливими до Т-супресорів);

- клітини пам'яті, що зберігають інформацію про взаємодію з конкретним антигеном і тим самим сприяючі активнішому розвитку імунної відповіді при повторній його дії.

Функції АПК включають: 1) захоплення нативного (незміненого) антигенного матеріалу шляхом фагоцитозу, піноцитозу або рецепторно-опосередкованого ендоцитозу; 2) частковий протеоліз (процесінг) ендогенного матеріалу в ендосомах впродовж 30 - 60 хв. при низьких рН з вивільненням епітопів антигенів (епітоп - частина антигену, що взаємодіє з паратопом, тобто гіперваріабельною частиною антитіла); 3) синтез глікопротеінових молекул або МНС (англ. Major Histocompatibility Complex), званого у людини також головним комплексом гістосумісності HLA(англ. Human Leukocyte Antigens - антигени лейкоцитів людини), а також зв'язування синтезованих молекул МНС з епітопами антигенів; 4) транспорт комплексів молекули МНС/епітоп антигену на поверхню АПК, де вони представляються лімфоцитам, що розпізнають їх; 5) експресію на поверхні клітини разом з комплексом МНС/антиген додаткових (костимулюючих) молекул, що посилюють процес взаємодії з лімфоцитами; 6) секрецію розчинних медіаторів (переважно IL1), які викликають активацію лімфоцитів.

Існують дві основні форми специфічної імунної відповіді: гуморальна та клітинна.

Гуморальний специфічний імунітет здійснюється завдяки продукції специфічних антитіл у відповідь на дію чужорідного антигену. Основну роль в реалізації гуморальної відповіді грають В-лімфоцити, які під впливом антигенного стимулу диференціюються в антитілопродуценти. Проте В-лімфоцити, як правило, потребують допомоги Т-хелперів і антиген-представлених клітин.

При розвитку гуморальної відповіді В-лімфоцит може отримати мікробний пептид різними шляхами:

- Отримання розчинного антигену з навколишньої мікросфери. Пептид не вимагає додаткової обробки, оскільки це вже зроблено іншою клітиною. Відбувається селекція антигеном В-лімфоцита (В-лімфоцитів), що має передіснуючі г-глобулінові рецептори на своїй поверхні, найбільш специфічні до даного антигену.

- Отримання розчинного антигену за допомогою γ-глобулінового рецептору, його подальший процесінг усередині В-лімфоциту і появлення на мембрані В-лімфоциту в комплексі з MHC II класу.

- Отримання антигену з поверхні макрофага. Селекція В-лімфоцитів по γ-рецепторах. Процесінг антигену у В-лімфоцитах і його представлення Т-лімфоцитам.

MHC II класу макрофага презентує антиген Т-хелперу (CD4). Під впливом IL-4, що продукується нейтрофілами, тучними клітинами, базофілами, еозинофілами, Т-хелпер трансформується в Т-хелпер 2 класу, що індукує гуморальний тип імунної відповіді. Найважливішими з інтерлейкінів, що продукуються цими лімфоцитами, є IL-4, 5, 6, 10, що різко стимулюють проліферацію вибраних в результаті селекції В-лімфоцитів. Синтезовані трансформованими В-лімфоцитами (плазмоцитами) антитіла специфічні до даного антигену. Гуморальний тип відповіді найбільш важливий відносно позаклітинно розташованих мікробів. Антитіла підсилюють їх поглинання і переварювання фагоцитами.

Особливості специфічного імунітету полягають в тому, що Т- і В-лімфоцити забезпечені спеціальними інструментами - розпізнаючими антиген-рецепторами (MHC I та II класів), за допомогою яких здійснюється процес розпізнавання антигену, диференціювання (відокремлювання) свого (self) від чужого (non-self). Потім, при необхідності, включаються механізми продукції антитіл - імуноглобулінів або Т-лімфоцитів-кілерів, що специфічні по відношенню до антигенів, що викликали їх утворення.

Особливою формою специфічної імунної відповіді на контакт імунної системи з чужорідним антигеном є формування імунологічної пам'яті, яка формується у міру стихання імунної реакції. Імунологічна пам'ять полягає в здатності організму відповідати на повторну зустріч з тим же антигеном так званою вторинною імунною відповіддю - швидшою і сильнішою.

Ця форма імунної відповіді пов'язана з накопиченням клону довго-живучих клітин пам'яті, здатних розпізнати антиген і відповісти прискорено і посилено на повторний контакт з ним.

Клітинний (клітинно-опосередкований) специфічний імунітет здійснюється шляхом накопичення в організмі клону Т-лімфоцитів, що несуть специфічні для даного антигену антиген-розпізнаючі рецептори і відповідають за клітинні реакції імунного запалення, гіперчутливості сповільненого типу, в яких окрім Т-лімфоцитів беруть участь макрофаги.

Т-система імунітету знищує антигени, представлені на клітинах, через пряму взаємодію цитотоксичних T-лімфоцитів (CD8 T-клітин, T-кілерів) із зміненими власними або сторонніми клітинами.

Друга відмінна риса Т-лімфоцитів пов'язана з особливостями розпізнавання антигену: Т-лімфоцити розпізнають не власне антигенний пептид, а його комплекс з молекулами МНС I або II класів.

У тих випадках, коли антиген утворює комплекс, що включає молекули MHC класу I, розпізнавання і знищення здійснюється, цитотоксичними CD8 T-лімфоцитами.

У тих же випадках, коли антиген утворює комплекс з молекулами MHC класу II, в процес взаємодії з таким комплексом вступають CD4 Т-хелпери 1 чи 2 типів.

Особливості клітинної імунної відповіді полягають у наступному:

- пусковою ланкою у формуванні клітинного типу імунної відповіді є продукція макрофагом, усередині якого йде процесінг антигену, інтерлейкіну IL-12;

- на мембрані зрілих Т-лімфоцитів є антиген-розпізнаючий рецептор MHC I класу з антигенною специфічністю, не залежною від того, чи зустрічався раніше організм з даним антигеном чи ні;

- зустріч Т-лімфоциту з антигеном включає етап антигензалежного диференціювання Т-лімфоциту (на відміну від антигеннезалежного, який пройшов у тимусі);

- розпізнавання специфічного антигену приводить до активації Т-лімфоциту і подальшої його проліферації, що закінчується появою в організмі великої кількості (клону) Т-лімфоцитів певної специфічності, здатної реалізовувати специфічну імунну відповідь.

Для розпізнавання крупної чужорідної (бактерія, вірус) клітини або аутологічної структури Т-лімфоцитам необхідний проміжний етап, на якому макрофаг або інша антигенпрезентуюча клітина спеціальним чином "готує" чужорідний матеріал для розпізнавання. Цей процес підготовки носить назву процесінгу (переварювання) і полягає у ферментативному розщеплюванні поглиненого макрофагом чужорідного матеріалу. Окремі блоки, що утворюються в результаті процесінгу, або пептиди, є амінокислотні залишки певної довжини - епітопи чужорідного антигену. Ці пептиди і здатні розпізнавати Т-лімфоцити своїми антиген-розпізнаючими рецепторами MHC I класу в той момент, коли вони потрапляють на мембрану макрофага у поєднанні з молекулами MHC I класу.

Субпопуляція Т-лімфоцитів, що несе на своїй поверхні кластер диференціювання CD8+, відноситься до Т-кілерів/супресорів. Така подвійна назва означає, що ця субпопуляція Т-лімфоцитів може диференціюватися в Т-кілер (цитотоксичний Т-лімфоцит), або в Т-супресор і виконувати різні функції залежно від потреб організму.

CD8+ Т-кілер - основна ефекторна клітина клітинно-опосередкованого імунітету, яка здійснює лізис мішеней, забезпечує генетичну постійність внутрішнього середовища організму. CD8+ лімфоцити, виконують цитотоксичні функції, беруть участь в механізмах відторгнення алотрансплантатів, реакціях автоімунітету, руйнують вірусінфіковані і пухлинні клітини.

У периферичній крові і у вторинних лімфоїдних органах CD8+Т-кілер знаходиться в стані спокою - так звана зріла клітина спокою. Для того, щоб відбулося її диференціювання в зрілий Т-кілер, здатний здійснювати кілінговий ефект, необхідно щоб CD8+Т-клітина розпізнала чужорідний антиген своїм рецептором до MHC I класу антигенпредставленої клітини і створила клон специфічних Т-кілерів, здатних надати цитотоксичний ефект.

Для розпізнавання чужорідного антигену у CD8+Т-клітині є Т-клітинний антигенрозпізнаючий рецептор в комплексі з СD3-структурою. CD8+ Т-клітина (кілер) розпізнає не весь чужорідний антиген, а його блоки, так звані домінантні пептиди, які знаходяться на поверхні антигенпредставленої клітини (макрофагу чи дендритної клітини) у поєднанні з молекулами MHC I класу. За допомогою MHC I класу презентуються екзогенні пептиди, утворені з внутріклітинних паразитів, вірусів. CD8+T-клітина (кілер) виконує цензорну функцію, що дозволяє імунній системі здійснювати контроль за постійністю внутрішнього середовища організму.

MHC II класу антигенпрезентуючої клітини (макрофага чи дендритної клітини) презентує пептид (антиген) Т-хелперу (CD4). Під впливом IL-12, що продукується цим же макрофагом, T-хелпер трансформується в T-хелпер 1 типу.

Після розпізнавання чужорідного пептиду CD8+Т-клітина (кілер) повинна отримати додатковий сигнал від CD4+ клітини (хелпера), який дозволить їй ділитися, внаслідок чого з однієї клітини утворюється клон (група) клітин, що мають одну специфічність і реалізують клітинну імунну відповідь.

IFN-γ є найважливішим з цитокінів, що виділяються T-хелперами 1 типу. Він активує контакт Т-кілера CD8 з рецептором MHC I класу макрофага, на якому представлений той же антиген. T-хелпер 1 типу, що виділяє IL-2, стимулює проліферацію антигенспецифічних Т-цитотоксичних лімфоцитів (Т-кілерів).

Головною функцією Т-кілерів в протиінфекційному захисті є знищення соматичних клітин організму, усередині яких знаходиться збудник, а на поверхні - комплекс MHC I класу - антиген збудника. При прямому контакті з такою клітиною Т-кілер виділяє гранули, що містять білки - перфорин та гранзим. Перфорин вбудовується в мембрану соматичної клітини, утворює в ній канали «пори» і може діяти як мембраноатакуючий білок. Гранзим (серінові протеінази) індукує один з варіантів апоптозу і загибель соматичної клітини разом з мікробами, що знаходяться в ній.

CD4+Т-лімфоцити-хелпери можуть розпізнати чужорідний пептид в тому випадку, якщо він знаходиться на поверхні антигенпредставлених клітин - АПК (моноцити-макрофаги, В-лімфоцити і дендритні клітини) у поєднанні з MHC II класу. АПК мають здатністю поглинати чужорідний матеріал, що потрапив в організм, переробляти (процесувати) його за допомогою ферментів, розрізаючи антиген на блоки-пептиди, а потім транспортувати їх з глибини клітини на поверхню у поєднанні з MHC II класу. Після цього CD4+Т-лімфоцит-хелпер може розпізнати чужорідний, як правило, екзогенний пептид, що спричиняє активацію і проліферацію CD4+ клітин з подальшим їх диференціюванням на Т-хелпери 1-го або 2- го типу, що здійснюють регуляцію імунної відповіді.

Т-хелпери 1-го типу продукують ІНФ-γ, IL-2 і TNP-β. Вказані цитокіни активують макрофаги, NK-клітини, дозрівання цитотоксичних Т-кілерів, забезпечуючи переважний розвиток клітинної імунної відповіді, зокрема, при внутрішньоклітинній і вірусній інфекції. Функція T-хелперів 1-го типу переважає у хворих з розсіяним склерозом, інсулінзалежним цукровим діабетом, аутоімунним тиреоїдитом, при хворобі Крону, гострому відторгненні алотрансплантату, за звичай при невиношуванні вагітності.

Т-хелпери 2-го типу продукують IL-4, 5, 10 і 13, які відповідають за розвиток гуморальної відповіді, зокрема, за продукцію IgE. Крім того, IL-10 має пригнічуючий ефект по відношенню до T-хелперів 1-го типу. Функція T-хелперів 2-го типу вища при нормальній вагітності, трансплантаційній толерантності, а також при захворюваннях - ідіопатичному легеневому фіброзі, прогресуючому системному склерозі, у ВІЛ-інфікованих хворих з швидким прогресуванням захворювання і при алергічних захворюваннях.

Альтернативною формою специфічної імунної відповіді є формування імунологічної толерантності, тобто відсутністю відповіді на власні антигени організму (аутоантигени). Така толерантність отримується організмом в період внутрішньоутробного розвитку, коли функціонально незрілі лімфоцити, потенційно здатні розпізнавати власні антигени, в тимусі вступають в контакт з цими антигенами, що приводить до їх загибелі або інактивації (негативна селекція).

В період життя людини до виникнення толерантності призводить доза антигену, що перевищує звичайний імуногенний рівень, тобто чим більше доза антигену, тим вища міра толерантності і тим довше вона триває. Проте у дорослих толерантність до білкового антигену виникає при дозі антигену вище чи нижче імунізуючої дози. Низькозонна толерантність відповідає ареактивності популяції T-хелперів, тоді як високозонна толерантність відбиває специфічну ареактивність як на рівні популяції T-хелперів, так і на рівні B-клітин.

У збереженні і підтримці антигенного гомеостазу організму беруть участь не тільки антигенспецифічні (власне імунологічні), але і антиген- неспецифічні чинники (неспецифічна реактивність) (табл. 2).

Таблиця 2. Механізми підтримки антигенного гомеостазу

Реакції імунітету патологічного, «стресового рівня» приводять до розвитку патології:

■ гіперчутливості - підвищеної імунної («імунітетної») реакції на антигени-алергени, яка є причиною двох видів захворювань: алергічних - на екзогенні алергени (алергія); аутоалергічних (аутоімунних) - на ендогенні, власні біомолекули (аутоалергія); при аутоалергічних (аутоімунних) хворобах "свої" молекули розпізнаються системою імунітету як "чужі" і на них розвиваються реакції.

■ анергії, тобто відсутність реакції на інфекційні агенти (варіант толерантності) може бути причиною інфекцій, обумовленою недостатністю протиінфекційного імунітету.

Реакції імунітету завжди направлені на підтримку фенотипічного гомеостазу організму і елімінацію чужорідних молекул, але супроводжуються пошкодженням власних тканин організму - запаленням. Проте вони не є єдиним проявом функцій системи імунітету, для якої характерний постійний «фоновий» рівень активності. На фізіологічному рівні система імунітету працює безперервно, формуючи нові клітини, імуноглобуліни і цитокіни; її «фонове» фізіологічне функціонування підтримується стимуляцією постійно персистуючими на шкірі і слизових оболонках мікроорганізмами (вірусами, бактеріями, грибами). Активна взаємодія з ними, постійна їх елімінація, попередження їх генералізації, «нагляд» за ними - застава здорового організму і показник нормальної елімінуючої функції системи імунітету.

Протиінфекційний набутий - адаптивний імунітет виникає протягом життя в результаті стимуляції клітин системи імунітету антигенами мікроорганізмів або отримання готових імунних чинників. Тому він буває природним і штучним, кожен з яких може бути активним і пасивним.

Природний активний імунітет з'являється в результаті контакту із збудником (після перенесеного захворювання або після прихованого контакту без прояву симптомів хвороби).

Природний пасивний імунітет виникає в результаті передачі від матері до плоду через плаценту (трансплацентарний) або з молоком готових захисних чинників - лімфоцитів, антитіл, цитокінів і тому подібне.

Штучний активний імунітет індукується після введення в організм вакцин, що містять мікроорганізми або їх субстанції - антигени.

Штучний пасивний імунітет створюється після введення в організм готових антитіл або імунних клітин. Такі антитіла містяться в сироватці крові імунізованих донорів або тварин.

Відмінності придбаного імунітету:

■ специфічний до певного патогену (бактерії, вірусу);

■ специфічність залежить від наявності імунних Т- і В-клітин пам'яті, що несуть специфічні рецептори і/або від присутніх антитіл;

■ посилюється при повторних контактах з патогеном;

■ може супроводжуватися гіперчутливістю (алергією) до патогену;

■ виникає після контакту системи імунітету з патогеном, супроводжуючись (чи ні) клінічними симптомами захворювання; може індукуватися відповідними вакцинами.