ПІДРУЧНИК ІМУНОЛОГІЯ - Меркьюрі Поділля 2013

ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ ІМУННОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

Грибкові інфекції у імуноскомпрометованих хворих

Протягом останніх десятиліть має місце тенденція до зростання числа грибкових інфекцій і покращення їх діагностики. Дріжджові і цвілеві гриби входять до числа десяти найчастіше патогенів, що виявляються в клініках. Причина, по якій протягом останніх десятиліть інвазивні грибкові інфекції зустрічаються все частіше, до цих пір остаточно не визначена. Між тим, очевидно, що в патогенезі інвазивних грибкових інфекцій важливі фактори, обумовлені як станом пацієнта, так і навколишнім середовищем. Гриби є найважливішими збудниками опортуністичних інфекцій саме у імуно-компрометованих пацієнтів.

Протягом останніх 40 років, завдяки постійному вдосконаленню променевої хіміотерапії та операційної тактики досягнуті вельми значні успіхи в лікуванні онкологічних та онкогематологічних захворювань. Крім того, можливості алогенної та аутологічної трансплантації кісткового мозку (ТКМ), так само як і трансплантації внутрішніх органів, збільшують шанси хворих на одужання. В рамках такого лікування застосовують не тільки цитостатичні, а й імуносупресивні препарати, що забезпечують функціонування трансплантата. Однак, при цьому нерідкі ускладнення у формі грибкових і бактерійних інфекцій, особливо - у хворих з нейтропенією та/або з імуносупресією. Близько 7 % лихоманок неясного генезу в стаціонарі і до 50 % у онкогематології обумовлені грибами.

Крім того, до групи ризику розвитку інфекцій відносять хворих з вторинним імунодефіцитом на тлі хронічної вірусної інфекції, ускладненнями після абдомінальних хірургічних втручань, великими тяжкими опіками, а також у недоношених новонароджених з малою масою тіла та новонароджених, яким у перші дні життя проводили інтенсивну терапію (парентеральне харчування і масивну антибактеріальну терапію).

Із супутніх факторів ризику розвитку інвазівних грибкових інфекцій можна назвати: антибіотики широкого спектра, які призначаються більше 14 діб, висококалорійне парентеральне харчування, тривалу штучну вентиляцію легень, шок, поширені опіки, що передували грибкові інфекції, кортикостероїди, блокатори Ш-рецепторів, бактеріальний сепсис.

Причини виникнення інвазивних грибкових інфекцій. В Україні, де відсутні епідемічні вогнища особливо небезпечних грибкових інфекцій, провідне місце в структурі мікотичної патології займають умовно патогенні гриби.

Найбільш часто збудниками грибкової інфекції є дріжджеподібні (Candida spp., Cryptococcus spp., Cryptococcus neofomans) і цвілеві (Aspergillus spp., Penicillum spp., Mucoz spp.) гриби, рідше - Fusarium spp., Зігоміцети, Trichosporon beigelii. Інфікування аспергілами та іншими міцеліальними грибами зазвичай відбувається при вдиханні спор грибів, диспергованих в повітрі. Aspergillusspp. характеризуються інвазивним ростом крізь бронхи в легеневу тканину з ураженням кровоносних судин і наступними кровотечами, некрозами та інфарктами паренхіми легень.

Колонізація шлунково-кишкового тракту дріжджоподібними грибами, наприклад, Candida spp., може здійснюватися сапрофітною мікрофлорою або нозокоміальними збудниками при незадовільною обробці рук медичного персоналу.

З сучасних позицій розглядають два принципово різних механізми патогенезу кандидозу: інвазивний і неінвазивний кандидоз. Інвазивний кандидоз обумовлений проникненням нитчастої форми гриба Candida в тканини макроорганізму з розвитком системного кандидозу з ураженням вісцеральних органів. Неінвазівній кандидоз реалізується без трансформації гриба в нитчасту форму за рахунок проліферації його в просвіті полого резорбуючого органу - кишки або на поверхні шкіри і слизових оболонок. У патогенезі кандидозу відіграє роль розвиток і поглиблення дисбіозу і мікст-інфекцій в просвіті кишки, на поверхні шкіри і слизових оболонок, резорбція продуктів аномальної ферментації живильних речовин і метаболітів грибів.

У розвитку рецидивуючого кандидозу грають роль як неповна ерадикація грибків із слизової оболонки, так і реінфекція, екзогенна або ендогенна.

Нейтрофільні гранулоцити, моноцити і макрофаги є основною ланкою у механізмах захисту макроорганізму проти Candida spp. і Asperillus spp., а індукована цитостатиками тривала нейтропенія представляє особливу небезпеку для хворого. При вираженій тривалій нейтропенії (<0,1 х109 / л> 10 днів) існує велика ймовірність розвитку тяжкої дисемінований грибкової інфекції, яка часто закінчується смертю хворого (табл. 89). Додатковим фактором ризику розвитку тяжкої дисемінованої грибкової інфекції є застосування високих доз кортикостероїдів, оскільки ці препарати викликають порушення функції імунокомпетентних клітин, а також можуть стимулювати зростання Asperillus spp.

Таблиця 89. Грибкові захворювання у пацієнтів з нейтропенією

У боротьбі з грибковою інфекцією важливу роль відіграють і Т-лімфоцити (CD4+клітини). При Т-клітинному імунодефіциті зростає ймовірність розвитку інфекцій, що викликаються Pneumocystiscarinii, Cryptococcus neoformans, а також ендемічними збудниками, які рідко зустрічаються в Європі, наприклад, Histoplasma capsulatum.

При ВІЛ-інфекції число Т-лімфоцитів проградієнтно зменшується, тому небезпека захворіти однією з цих інфекцій, часто - фатальним результатом для таких пацієнтів, є дуже серйозною (табл. 90).

Таблиця 90. Грибкові інфекції у ВІЛ-інфікованих пацієнтів

Ризик виникнення інвазивної грибкової інфекції у пацієнтів обумовлений двома групами факторів, кожна з яких важлива, а їх поєднання особливо небезпечно:

1. Фактори навколишнього середовища: наявність спор міцеліальних грибів (у тому числі спор Asperillus spp.) в повітрі при будівельних і ремонтних роботах і в тріщинах стін (звертати особливу увагу на стан клініки); наявність цвілі на кімнатних рослинах, присутність яких має бути строго заборонено в відділеннях, де перебувають хворі з нейтропенією; присутність цвілі в продуктах харчування (в тому числі в горіхах, хлібі, салаті, фруктах, спеціях - наприклад, в перці). Дріжджоподібні гриби (загалом роду Candida) можуть бути причиною типової внутрі- шньолікарняної інфекції завдяки вмісту клітин патогену на недостатньо оброблених руках персоналу; з цієї причини можлива також контамінація продуктів харчування (в основному, фруктових соків).

2. Фактори, що відносяться до стану пацієнта: зазвичай ризик розвитку грибкової інфекції визначається багатьма факторами, які можуть виступати синергістами; у пацієнтів із злоякісними пухлинами додатковими факторами ризику є продовжена цитопенія після проведення поліхіміотерапії, порушення клітинного імунітету і вираженість колонізації організму грибами, в основному Candida spp. (ураження більш ніж двох ділянок тіла).

Вірною стратегією слід визнати визначення рівня ризику для кожної групи пацієнтів, проведення відповідних діагностичних заходів при самих ранніх симптомах і ранній початок адекватної терапії. Необхідно пам'ятати, що до певного моменту від початку основного захворювання у пацієнтів групи ризику вірогідний розвиток грибкових ускладнень.

Збудники інвазивних грибкових інфекцій

Грибкові інфекції, які зустрічаються у імуноскомроментованих пацієнтів, належать до трьох основних категорій:

- викликаються найбільш поширеними опортуністичними грибами з родів Candida і Aspergillus, які можуть бути збудниками поверхневого ураження шкіри і слизових оболонок у пацієнтів без дефектів імунітету;

- викликаються облігатними патогенами-Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, які можуть виникати у пацієнтів без дефектів імунітету. Ці збудники здатні викликати важку дисеміновану інфекцію у пацієнтів зі СНІДом та онкологічними захворюваннями. Існує думка, що названі інфекції, що розвинулися після цитостатичного лікування, в більшості своїй є реактивацією латентної інфекції. Впливу цих збудників особливо схильні пацієнти з ВІЛ-інфекцією і злоякісними лімфомами;

- викликаються рідкісними умовно-патогенними грибами:

✵ феогіфомікози, збудниками яких є, наприклад, Curvularia spp., Bipolaris spp., Alternaria spp.;

✵ гіалогіфомікози, індуковані Fusarium spp., Scedosporium apiospermum;

✵ зігомікози, викликані Rhizopus spp., Mucor spp., Absidia spp.

Аспергильоз. Міцеліальні гриби роду Aspergillus поширені в природі

повсюдно. З них найбільше значення мають Aspergillus fumigatus (на його частку доводиться близько 90% захворювань, що викликаються аспрегілами), A. niger (інфекції слухового проходу), A. flavus (колонізація і інфекція придаткових пазух носа), а також A. terreus і A. nidulans.

Із зростанням інтенсивності хіміотерапії та введенням в практику трансплантації кісткового мозку і внутрішніх органів частота інвазивного аспергильозу збільшилася. Спочатку такі ускладнення спостерігали майже виключно у пацієнтів з рефрактерним гострим мієлоїдним - лейкозом (ОМЛ), надалі аспергильоз став розвиватися і у пацієнтів з нейтропенією після інтенсивної індукції ремісії ОМЛ.

Кандидоз. Інвазивні інфекції, викликані представниками роду Candida (переважно - C. albicans), у багатьох клініках є найбільш частими мікозами у пацієнтів з онкогематологічними захворюваннями. Рідше зустрічаються C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. parapsilosis або C. guilliermondii. У деяких клініках особливе значення придбали C. tropicalis і C. glabrata, що викликають інфекцію, пов'язану з центральним венозним катетером. Збільшення частки Candida spp., що не відносяться до С. albicans, може бути пов'язане з широким профілактичним застосуванням флуконазолу. Більшість цих інфекцій обумовлена ендогенною колонізацією, хоча зрідка відмічають їх нозокоміальне походження. Найважливішим фактором ризику виникнення інвазивного кандидозу є тривала гранулоцитопенія.

Кандидоз, на відміну від аспергильозу, може розвиватися у формі поверхневої і інвазивної інфекцій. Відносно недавно описаний раніше невідомий вид Candida dubliniensis, найбільш часто виявляється в мазках із зіву у ВІЛ-інфікованих хворих. Цей збудник може бути виділений також від пацієнтів з гранулоцитопенією. У недоношених новонароджених з малою масою тіла частою причиною фунгемії, асоційованої з катетером, є C. parapsilosis.

Інші грибкові інфекції. Іншими грибковими інфекціями, що заслуговують на увагу, є зігомікоз (мукороз) і криптококоз, в основному спостерігаються при СНІДі. Зігомікоз по частоті йде після кандидозу та аспергильозу. Найбільш поширеним збудником зігомікоза є Rhizopus arrhizus. Початок цього захворювання нагадує аспергильоз. Зараження відбувається при вдиханні спор збудника, які знаходяться в повітрі, після чого уражаються додаткові пазухи носа і легені, рідше - шкіра.

В останні роки у пацієнтів із злоякісними захворюваннями відмічено зростання числа рідкісних грибкових інфекцій (гіалогіфомікозу, феогіфомікозу, тріхоспоронозу). Встановлено, що "нешкідливі" гриби, такі як Geotricum candidum ("молочна цвіль"), Sacchormyces cerevisia (пекарські дріжджі), Rhodotorula spp., які до цих пір вважалися непатогенних, у імунокомпрометованих пацієнтів можуть викликати інфекції з летальним результатом.

Частота інвазивних грибкових інфекцій

Аспергільоз. Найбільш часто інвазивний аспергільоз (ІА) спостерігають у пацієнтів з гранулоцитопенією при ОМЛ і ТКМ, індукованої цитостатичними препаратами - до 20% пацієнтів. Рідше ІА відзначають у пацієнтів після трансплантації печінки (5-15%), комплексу "серце-легені" (10%) та нирок (<5%). Найбільш частою формою ІА є інвазивний легеневий аспергильоз (ІЛА).

Відмінності в частоті захворюваності ІА у різних категорій хворих викликані різною інтенсивністю імуносупресивної (у тому числі кортикостероидной) терапії. Поєднання тривалої нейтропенії з інтенсивною медикаментозною імуносупресією є головним фактором ризику. Однак частота ІЛА після ТКМ в останні роки зменшується і за деякими даними складає менше 5%; ймовірно, це пов'язано із застосуванням високоефективної очистки повітря за допомогою НЕРА-фільтрів (High Effective Purification Air) і раннім початком застосування антимікотичних препаратів - уже при першій підозрі на аспергильоз. У будь-якому випадку "низька" частота ІА не повинна викликати відчуття безпеки, так як летальність при цьому захворюванні у деяких категорій хворих може перевищувати 90%.

Кандидоз. Орофарингеальний кандидоз зустрічається приблизно у 30% онкологічних пацієнтів після хіміотерапії і більш ніж у 90% пацієнтів зі СНІД. Кандидозний езофагіт виявляється приблизно у 20% пацієнтів зі СНІД і приблизно у 11% з них є першим симптомом цього захворювання. Частота кандидозного езофагіту у пацієнтів з онкологічними, онкогематологічними захворюваннями та трансплантаційних хворих точно невідома. Провокуючими факторами зазвичай є антибіотики, які призначаються хворим з приводу лихоманки неясного генезу, і глюкокортикоїди, що призначаються для лікування «реакції трансплантат проти господаря» після алогенної ТКМ або реакції відторгнення при трансплантації внутрішніх органів.

Інвазивний кандидоз має місце у пацієнтів після ТКМ приблизно в 25% випадків, зазвичай під час нейтропенії, через 1-2 тижні після ТКМ. Смертність при кандидемії досягає 40%, а при поліорганному ураженні - 90%.

Після трансплантації печінки інвазивний кандидоз відзначають в 1830% випадків, летальність ж перевищує 75%. Факторами ризику є відторгнення трансплантату та інфекція в черевній порожнині.

У пацієнтів зі СНІД зустрічається, в основному, поверхневий кандидоз, кандидурія і інфекція, пов'язана з центральним венозним катетером.

Інші грибкові інфекції. Важливе клінічне значення, крім раніше згаданого зігомікозу, має криптококоз. Найбільш часто криптококоз відзначають у пацієнтів зі СНІД. Цю інфекцію виявляють у 5-12% таких хворих і приблизно у 4% криптококоз ЦНС є маніфестацією СНІД. У пацієнтів з нейтропенією це захворювання дуже рідкісне і не належить до захворювань, що підлягають до обов'язкового диференціального діагнозу при синдромі лихоманки неясного генезу.

Тим не менш, у пацієнтів з лімфопроліферативними захворюваннями (хвороба Ходжкіна, хронічний лімфолейкоз) на тлі комбінованої хіміотерапії частота криптококозу може досягати 8%.

При трансплантації внутрішніх органів частота криптококозу досягає 3%. У більшості цих випадків клінічна картина відповідає хронічного менінгіту, якому передували пульмональні симптоми.

Клініка, діагностика, лікування та профілактика інвазивних мікозів

Аспергильоз може бути поділений на три категорії:

✵ поверхневий - інфекції слухового проходу, рогівки ока, а також первинне ураження шкіри;

✵ неінвазивний - алергічний бронхіт і аспергильома у пацієнтів з попереднім каверноутворюючим легеневим захворюванням (в першу чергу - з туберкульозом);

✵ інвазивний - виявляється, як правило, у пацієнтів з нейтропенією; розрізняють лише гостру інвазивну і хронічну некротизуючу форми.

Гострий інвазивний аспергильоз у імунокомпрометованих пацієнтів є найбільш тяжкою формою захворювання, при якій відбувається впровадження грибів у тканину легені та/або придаткових пазух носа. Звідси можлива дисемінація в інші органи - наприклад, ЦНС, печінка, нирки. Інвазивний легеневий аспергильоз може протікати як локальне або дифузне ураження легеневої паренхіми (найчастіше при лейкозах і після ТКМ) та/або як виразковий трахеобронхіт (частіше має місце при трансплантації легенів і при СНІД). Перебіг хвороби нерідко буває блискавичним.

Найважливіший прогностичний фактор, що визначає долю пацієнта - швидке відновлення нормального числа гранулоцитів. Дисемінацію відзначають приблизно у 25% хворих з інвазивним легеневим аспергильозом.

Хронічний некротизуючий аспергильоз має більш тривалий перебіг і частіше - у пацієнтів без гранулоцитопенії або після відновлення гемопоезу. Основними симптомами при легеневому ураженні є кашель і поступово наростаюча задишка; при ураженні печінки - збільшення рівня контрольованих ферментів в сироватці. Без лікування хронічний некротизуючий аспергильоз може привести до летального результату.

Діагноз інвазивного аспергильозу важко поставити за життя хворого.

У імунокомпетентних пацієнтів ця інфекція, як правило, протікає непомітно.

У пацієнтів групи ризику при перших же підозрілих симптомах потрібно думати про інвазивну грибкову інфекцію.

Типовими клінічними симптомами інвазивного аспергильозу у пацієнтів з нейтропенією є гостра одностороння плевральна біль, кашель, задишка, рідше - кровохаркання, при аускультації відзначають такі ж зміни, як і при плевропневмонії. Диференціальну діагностику слід проводити з тромбоемболією легеневої артерії. Часто першим симптомом інвазивної грибкової інфекції є рефрактерна до антибіотиків нейтропенічна лихоманка, а також нодулярні інфільтрати на рентгенограмах і комп'ютерних томограмах легенів, синусит неясної етіології або носова кровотеча, періорбітальна біль і набряк, ураження шкіри (грибкова емболія), ураження ЦНС, абсцес мозку (неврологічні симптоми, сплутаність свідомості).

Аспергильоз придаткових пазух носа і дисемінований аспергильоз, в тому числі з ураженням ЦНС, зустрічаються значно рідше інвазивного легеневого аспергильозу. Зміни на шкірі у вигляді папульозних елементів з центральним некрозом можуть бути ознакою дисемінованого аспергильозу і тут необхідна біопсія.

При рентгенографії органів грудної клітини не завжди виявляються характерні зміни. Виявлення нодулярних або рідше дифузних інфільтратів вимагає проведення комп'ютерної томографії для виключення інвазивного аспергильозу. При комп'ютерній томографії дані характерні і виявляються раніше, ніж при рентгенографії органів грудної клітки (табл. 91). Типовим є нодулярний інфільтрат з симптомом "обідка".

Чіткі ознаки ІА проявляються, у більшості випадків, тільки після закінчення гранулоцитопенії. В деяких випадках діагноз ІА можна поставити тільки на підставі результатів біопсії, яку в періоді аплазії кровотворення провести досить складно. Тому в багатьох клініках застосовують бронхоскопію (з бронхоальвеолярним лаважем), при якій можна отримати необхідний матеріал для дослідження. Крім бронхоскопії отримати матеріал можна за допомогою тонкоголкової трансторакальної біопсії.

Важливим діагностичним методом є застосування полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), за допомогою якої досліджують матеріал, отриманий при бронхоальвеолярному лаважі або пункції. Можливо також визначення специфічної ДНК аспергил за допомогою ПЛР у крові. Мікробіологічне дослідження рідко дозволяє виявити присутність збудника в гемокультурі; також недостатньо ефективні рутинні серологічні дослідження. Інвазивний аспергильоз без лікування завжди завершується летально. У пацієнтів групи високого ризику антимікотична терапія також далеко не завжди успішна.

Лікування аспергильозу. Оскільки прогноз захворювання в більшості випадків несприятливий, при його лікуванні необхідно дотримуватися таких правил: як можна раніше підозрювати наявність аспергильозу і здійснювати його діагностику; негайно починати антимікотичну терапію; прагнути швидше відновлювати рівень гранулоцитів і скасовувати (при неможливості - зменшувати дозу) кортикостероїди (табл. 91).

Таблиця 91. Діагностика і лікування грибкових інфекцій у імуноскомпрометованих пацієнтів

В даний час терапією вибору інвазивного аспергильозу є внутрішньовенне введення амфотерицину В (амфоціла), ліпідного комплексу (амфо- ліпа) або ліпосомального амфотерицину В (амбізома) (табл. 91, 92.). З побічних ефектів амфотерицину В відзначають нефротоксичність та інфузійні реакції: лихоманку, озноб і бронхоспазм.

При ІА необхідна доза амфотерицину В становить 1 мг/кг/добу, максимальна доза - до 1,5 мг/кг/добу. Існує спосіб застосування амфотерицину В, при якому початкова доза становить 0,1 мг/кг/добу з поступовим її збільшенням (протягом 2-3 днів) до терапевтичної. Однак для пацієнтів з групи високого ризику цей спосіб не підходить, так як хворий потребує невідкладного лікування. Альтернативний спосіб полягає в пробному введенні 1 мг амфотерицину В протягом 30 хв з наступним введенням повної добової дози препарату. У деяких клініках у перший день лікування повну дозу (1 мг/кг) амфотерицину В вводять без пробного введення.

Введення амфотерицину В має тривати 2-4 год. У разі вираженої побічної реакції показано профілактичне (або при появі побічних симптомів) введення антигістамінних препаратів, в дуже серйозних випадках - кортикостероїдів.

В якості альтернативних ліків запропоновані ліпосомальні форми амфотерицину В (амбізом) і ліпідний комплекс (амфоліп). Ефективність амбізому при інвазивному аспергільозі порівняно з амфотерицином В виявляється більш високою або порівнянної; з цим пов'язано дозування препаратів: 3-5 мг/кг для амбізому, 3 мг/кг для амфоцілу та 5 мг/кг для амфоліпу.

Альтернативою є застосування азольних похідних ітраконазолу та вориконазолу (табл. 91, 92.). Особливостями ітраконазолу є те, що необхідна "доза насичення" становить 600-800 мг протягом перших п'яти днів і він в даний час доступний тільки в формі для прийому всередину. Клінічне значення ітраконазолу може бути визначено терміном ’’засіб підтримуючої терапії», тобто пацієнти переводяться на прийом ітраконазолу після того, як буде досягнутий терапевтичний ефект від введення амфотерицину В.

Поряд з медикаментозним лікуванням, за життєвими показаннями (наприклад, при загрозливій кровотечі з судин, пошкоджених інвазією грибів) проводять оперативне втручання, яке може бути ефективно виконане навіть в період аплазії кровотворення за умови трансфузійної підтримки тромбоконцентратом і еритроцитарною масою.

Нозокоміальний інвазивний аспергільоз найчастіше вражає пацієнтів, які отримали мієлоаблативну терапію при гострих лейкозах або ТКМ. Оскільки спори Aspergillus spp. знаходяться в повітрі житлових приміщень, необхідно проводити профілактичні заходи, спрямовані на зменшення концентрації спор в повітрі або на їх повне виділення. Це стосується, перш за все, відділень ТКМ. Для цього використовують такі методи: високоефективну очистку повітря за допомогою НЕРА-фільтрів, подачу повітря в приміщення під підвищеним тиском (повітря постійно «видавлюється» назовні через спеціальні отвори разом з пилом, спорами грибів і т.д.) і приміщення з ламінарним потоком повітря .

Пацієнтам групи високого ризику з профілактичною метою призначають амфотерицин В внутрішньовенно в дозі 0,3-0,5 мг/кг/добу 3 рази на тиждень. В результаті такої профілактики частота інвазивного аспергильозу може бути знижена, однак загальне виживання пацієнтів також може виявитися зниженим через його токсичність. Тим не менш, багато клінік застосовують таку профілактику.

Пероральна профілактика ітраконазолом (200-600 мг/добу) знижує частоту виникнення інвазивних грибкових інфекцій. Ітраконазол не володіє вираженою токсичністю, але при прийомі препарату не завжди досягається терапевтична концентрація в плазмі крові. Для профілактики проривних грибкових інфекцій призначають також воріконазол 3 мг/кг в/в або 200 мг всередину, кожні 12 год.

Кандидоз. Класифікація кандидозу за глибиною ураження:

✵ поверхневий кандидоз з ураженням слизових оболонок (порожнини рота, глотки, стравоходу, товстої кишки, піхви) і/або шкіри, наприклад, кандидоз порожнини рота;

✵ поверхневий інвазивний кандидоз з розповсюдженням інфекції за межі базальної мембрани, але без ураження паренхіми органів;

✵ гострий глибокий дисемінований кандидоз з ураженням паренхіматозних органів і нервової системи, наприклад, ендофтальміт, ендокардит;

✵ хронічної глибокий дисемінований кандидоз, наприклад, гепатолієнальний кандидоз;

✵ кандидемії з виділенням збудника з крові.

Клінічні форми кандидозу відрізняються великим різноманіттям, основними з них є: кандидоз шкіри, нігтьових валиків і нігтів, слизової оболонки рота, геніталій, дихальних шляхів і вуха, травного тракту, кандидозний менінгіт, кандидозний ендокардит, перикардит, міокардит; кандидозний тромбофлебіт; кандидозний остеомієліт, артрит, медіастиніт; внутрішньочеревні абсцеси, перитоніт, абсцеси селезінки, печінки, підшлункової залози асоційовані з Candida spp.; кандидозний ендофтальміт; кандидемія і гострий гемобластозний кандидоз.

У деяких пацієнтів, після ТКМ в періоді гранулоцитопенії, може розвинутися дисемінований кандидоз з ураженням печінки, селезінки, нирок, серця, шлунково-кишкового тракту, очеревини, легенів, мозку та шкіри. Тому при виявленні кандидемії обов'язкове додаткове обстеження для виявлення вогнищ дисемінації (комп'ютерна томографія органів черевної порожнини, офтальмоскопія з розширенням зіниці та ін.). Патогенами тут виступають C. albicans (7%-12%), інші види Candida - в основному C. tropicalis (25% -38%).

Гепато-лієнальний кандидоз - форма, типова для пацієнтів з гранулоцитопенією, що супроводжується, як правило, спочатку рефрактерною до антибіотиків нейтропенічною лихоманкою з/без виявлення збудника в гемокультурі. Крім пролонгованої фебрильної або субфебрильної лихоманки характерною ознакою гепато-лієнального кандидозу є збільшення рівня у-глюкуроніл-транспептидази і лужної фосфатази в сироватці крові, що свідчить про холестаз. Посів крові у таких хворих практично завжди безрезультатний. При збільшенні рівня гранулоцитів лихоманка зазвичай зменшується, однак з'являються гіперферментемія і характерні радіологічні ознаки ураження печінки і селезінки (комп'ютерна томографія, магніто-резонансна томографія) (табл. 91).

При підозрі на гепато-лієнальний кандидоз необхідно провести комп'ютерну томографію, магніто-резонансну томографію чи УЗД черевної порожнини. Пункційна біопсія печінки з метою отримання матеріалу для мікробіологічного дослідження часто виявляється неефективною, хоча іноді діагноз ставлять на підставі дослідження біоптату.

Кандидоз слизових оболонок з ураженням рото-глотки, стравоходу і вагіни, як правило, легко розпізнається макроскопічно завдяки характерному білому нальоту. Типовими симптомами є сухість у роті, спрага, печія в місцях ураження, дисфагія, виділення з піхви.

Для підтвердження діагнозу необхідно провести мікроскопічне дослідження. Колонізацією прийнято вважати ситуацію, при якій збудник виявляється у двох або більше різних областях організму. У цій ситуації високий ризик розвитку інвазивного кандидозу.

Розпізнавати види Candida при мікробіологічному дослідженні необхідно з таких міркувань: інфекція, викликана деякими грибами роду Candida, які не належать до виду C. albicans, частіше дисемінує і протікає важче, з більш високим рівнем летальності. Крім того, деякі види Candida, наприклад, C. krusei і C. glabrata, малочутливі до флюконазолу.

Як і при інвазивному аспергільозі, діагноз дисемінованого кандидозу є важким; диференціальну діагностику необхідно проводити так само, як при синдромі нейтропенічної лихоманки. Діагноз ставлять на підставі виявлення кандидемії, однак за допомогою посівів крові розпізнається не більше 60% випадків гострого дисемінованого кандидозу. Додатково використовують серологічні дослідження, однак ефективність цих методів не перевищує 50%. Застосовують також ПЛР-діагностику у хворих на дисемінований кандидоз.

Можна виділити основні клінічні і лабораторні ознаки кандидозу: клінічні і гістологічні ознаки грибкових інфекцій; гіпертермія, резистентна до антибіотиків широкого спектру дії; позитивна серологічна реакція; багатофокусна колонізація Candida у хворих, що мають чинники ризику; виділення грибів роду Candida з крові та інших стерильних анатомічних зон; виявлення грибкового ендофтальміту.

Чинники ризику інвазивного кандидозу: тривала антибактеріальна терапія препаратами широкого спектру дії; виділення Candida spp. з двох і більш анатомічних зон; проведення програмного гемодіалізу; багатократні трансфузії компонентів і препаратів крові; тривале знаходження у відділенні інтенсивної терапії; катетеризація венозних судин; тривала катетеризація сечового міхура; парентеральне харчування, особливе застосування жирових емульсій; зондове ентеральне харчування; операції на органах черевної порожнини, особливо з приводу перфорацій порожнистих органів і гострого панкреатиту; опіки II-III ступеня, важкі черепно-мозкові травми, поєднані травми; важкі інфекції (сепсис, перитоніт інтраабдомінальні абсцеси); імуносупресивні стани (цукровий діабет, застосування імунодепресантів, тривале лікування кортикостероїдами, хіміо- і променева терапія пухлин, ВІЛ-інфекція; діарея або виражений мукозит.

Оскільки у більшості випадків мова йде про кандидемію, асоційовану з центральним венозним катетером (ЦВК), то у клінічно нестабільних хворих ЦВК необхідно терміново видалити. Якщо пацієнт клінічно стабільний, то за умови повноцінної антимікотичної терапії можна почекати відновлення гемопоезу до рівня гранулоцитів 1,0 х 109/л і тромбоцитів 50 х 109/л, щоб зменшити небезпеку кровотечі.

Лікування кандидозу. У даний час існує 4 групи протигрибкових препаратів: полієни, азоли, аліламіни, препарати інших груп (табл. 91).

Амфотерицин В. Найбільш широкий спектр протигрибкової активності властивий полієновому антибіотику - амфотерицину В. Він є стандартом при лікуванні інвазивних мікозів, але відрізняється високою токсичністю. Доза препарату, що рекомендується, - 0,5-1 мг/добу протягом 10-14 днів. Мають ряд переваг ліпід-асоційовані форми амфотерицину. Парентеральне введення амфотерицину В використовують лише у випадках інфекції грибами, не чутливими до флуконазолу, зокрема С. krusei і C. glabrata і при аспергільозі.

Тактика застосування амфотерицину В при інвазивному кандидозі (кандидемії, кандидозному езофагіті і дисемінованій інфекції) практично така ж, як при інвазивному аспергільозі, але доза препарату становить 0,5-0,7 (максимально 1,0) мг/кг/добу (табл. 91, 92).

Ністатин мало всмоктується в кишку і не виводиться парентерально. Спектр його застосування обмежується призначенням при орофарингіальному кандидозі, поверхневому кандидозі стравоходу, неінвазивному кандидозі кишечника (табл. 92).

Похідними азолів є імідазоли (клотримазол, міконазол, кетоконазол) і тріазоли 1-го покоління (флуконазол, ітраконазол) і 2-го покоління - похідні флуконазолу (воріконазол, равуконазол) і похідні ітраконазола (позаконазол і альбаконазол). Препаратам цієї групи властиві широкий спектр активності, простота в застосуванні, обмежена токсичність, що робить їх препаратами вибору для лікування інвазивних мікозів.

Флуконазол. При поверхневому та інвазивному кандидозі (кандидемія і гепато-лієнальний кандидоз) призначають похідні азолів, і, в першу чергу, флуконазол по 100 мг/добу при орофарингіальному кандидозі і 800 мг/добу при дисемінованому кандидозі (табл. 91, 92). Профілактична доза флуконазолу, складає 50-400 мг/добу (у середньому 6 мг/кг/добу).

Оскільки деякі гриби роду Candida, не пов'язані з видом C. albicans, слабко-чутливі до флуконазолу, то при загрозливих для життя станах необхідна початкова терапія амфотерицином В, можливо, з додаванням флуконазолу. Лікування флюконазолом проводять після ідентифікації збудника та стабілізації стану хворого. Флуконазол призначають по 75-100 мг/кг/добу в 4 прийоми у комбінації з амфотерицином В (табл. 91, 92). Доза флуконазолу 150 мг/кг/добу є занадто великою і без моніторингу концентрації в сироватці може викликати мієлосупресію. Рідкісними ускладненнями є нудота, блювання, діарея аж до ентероколіту, печінкова токсичність, екзантема, а також ускладнення з боку ЦНС (головний біль, порушення свідомості). В залежності від місцевої епідеміологічної ситуації первинно-резистентними до флуконазолу виявляються близько 5% (C. albicans). У зв'язку з цим флуконазол повинен застосовуватися тільки в складі комбінованої терапії.

Воріконазол. Основною відмінністю воріконазолу від його попередника, флуконазолу є ширший спектр антифунгальної активності. Воріконазол блокує синтез ферменту Maдеметилази, пов'язаного з продукцією ергостабілу - важливого компоненту мембрани клітини грибів. Призначають воріконазол у дозі 0,2-0,4 г/добу, всередину або в/в, краплинно (табл. 92).

Равуконазол має хімічну структуру, схожу з флуконазолом і воріконазолом. Має широкий спектр активності, включаючи полірезистентні штами. Активний відносно Candida spp., включаючи С. krnsei і C. glabrata, а також Scedosporium spp., Aspergillus spp. і Cryptococcus neoformans. Равуконазол призначають в дозі 5 і 10 мг/кг/добу.

Тербінафін (ламізил) - препарат з широким спектром дії, активний відносно дерматофітів, цвілі (у тому числі і аспергіл), диморфних грибів, з первинною фунгіцидною дією і дуже високою активністю при системних мікозах. Тербінафін призначають в дозі 250 мг в день протягом 4 тижнів.

Кетоконазол (нізорал) у дозі 200-400 мг на добу приводить до очищення слизових оболонок від нальотів молочниці протягом 24-72 годин. Усунення шкірних пошкоджень вимагає 2-9 тижнів. Випускають в пігулках по 200 мг (табл. 92).

Інтраконазол (інтрунгар) в концентрації в 100 разів меншою чим кетоконазол пригнічує включення 14С-ацетата в ергостерії клітин гриба, чим досягається фунгіцидна або фунгістатична дія. Активність препарату показана при інфекціях, викликаних Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis, Cryptococcys neoformans, Hystoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrixschenckii при різних шляхах зараження. Інтраконазол добре проникає і розподіляється в органах і тканинах, де його концентрація в 2-5 разів вище за рівень в плазмі. Препарат застосовується для лікування поверхневих системних мікозів. Інтраконазол призначають по 100 мг щодня протягом 15 днів (табл. 92).

Ітраконазол (орунгал) інгібірує синтез ергостерину клітинної мембрани грибів, що обумовлює протигрибковий ефект препарату. Ітраконазол активний відносно Candida albicans, інших видів роду Candida, Aspergillus spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Cryptococcus neoformans, дерматофітів і дріжджеподібних грибів, в т.ч. Fonsecaea spp., Histoplasma spp., Pseudallescheria boydii і Penicullium mameffei. Призначають при оральному кандидозі по 100 мг 1 раз/доб. протягом 15 днів, при вульвовагінальному кандидозі по 200 мг 1 раз/доб. протягом 3 днів, при поверхневому кандидозі по 100 мг 1 раз/доб. протягом 7 днів, при ураженні висококератинізованих зон шкіри, таких як грона рук і стопи, призначають додаткове лікування по 100 мг/доб. протягом 15 днів.

Позаконазол є похідним ітраконазолу. Препарат має дуже низьку розчинність у воді, в даний час він доступний тільки у формі для прийому всередину. Позаконазол відрізняється широким спектром активності. Має високу активність відносно дріжджів, включаючи Candida spp. і Cryptococcus neoformans, а також більшості міцеліальних збудників мікозів, зокрема полірезистентних Scedosporium і Fusarium spp. Важливою особливістю позаконазолу є його відмінна від більшості інших антимікотиків активність проти збудників зигомікозів - Rhizopus, Mucor і Absidia spp.

Альбаконазол характеризується широким спектром активності in vitro, діє проти Candida spp., Aspergillus spp. і Paecilomyces spp.

Ехінокандіни є новим класом антимікотиків з відмінним від інших антимікотиків механізмом дії, пов'язаним з блокадою синтезу 1,3-β-D-глюкана, - важливого структурного і функціонального компоненту клітинної стінки грибів. У зв'язку з тим що 1,3-β-D-глюкан відсутній в організмі людини, ехінокандини мають дуже хорошу переносимість з мінімальною кількістю небажаних явищ.

Каспофунгін - напівсинтетичний водорозчинний ліпопептид, що отримується при ферментації продуктів життєдіяльності гриба Glarea lozoyensis. Каспофунгін проявляє фунгіцидну активність проти Candida spp., включаючи резистентні (C. krusei) і з пониженою чутливістю (C. glabrata) до азолів, або резистентні до амфотерицину В (C. lusitaniae) штами. Каспофунгін не активний відносно Cryptococcus neoformans, фунгістатично діє на Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger і A. Terreus. Каспофунгін призначають в дозі 70 мг в перший день, потім - 50 мг на добу.

Мікафунгін є синтетичним препаратом, що отримується при хімічній переробці продуктів життєдіяльності гриба Coleophoma empedri. Має широкий спектр активності in vitro, який включає C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. krnsei, C. parapsilosis, зокрема резистентні до азолів і амфотерицину В штами. Активний відносно Aspergillus spp., хоча і не надає на них фунгіцидної дії. Як і всі ехінокандини, мікафунгін не активний проти Cryptococcus, Fusarium і Trichosporon spp.

Анідулафунгін має спектр активності, схожий з каспофунгіном і мікафунгіном. Має високу активністю in vitro відносно Candida spp., включаючи штами, резистентні до флуконазолу і ітраконазолу, менш активний проти C. famata і C. parapsilosis. Відносно Aspergillus spp. анідулафунгін активніший, ніж ітраконазол і амфотерицин В.

Тривалість лікування при кандидемії повинна бути не менше 14 днів, при дисемінованій інфекції - щонайменше до тих пір, поки не сануються вогнища. В кожному випадку тривалість терапії визначається клінічною ситуацією.

Одним з методів зниження частоти інвазивного кандидозу є пероральне застосування флюконазолу в дозі 100-400 мг/добу або ітраконазолу в дозі 100 мг/добу тривало (табл. 92). В інших випадках рішення про вибір протигрибкового препарату повинно ґрунтуватися на даних про колонізацію пацієнта грибами роду Candida або іншими збудниками.

Ентеральне лікування доцільно поєднувати з місцевим застосуванням протигрибкових мазей і рідин. Не зважаючи на позитивний ефект, який спостерігається впродовж всього курсу лікування і у найближчі після його завершення терміни, відміна препарату призводить до поступових рецидивів грибкових уражень. Тому схеми лікування хворих хронічним кандидозом індивідуальні.

При проведенні тривалої антибактеріальної терапії потрібна профілактика грибкових інфекцій. Профілактичним препаратом, що широко застосовується є ністатин. Проте він ефективний для профілактики кандидозу тільки в просвіті кишечника. Системна абсорбція його не перевищує 3-5%. Тому препаратами вибору слід вважати препарати з групи тріазолів (флуконазол, ітраконазол), що призначаються одноразово в ударних дозах.

У профілактиці кандидозу у осіб, страждаючих важкими захворюваннями, які розглядаються як сприяючі чинники (цукровий діабет імунодефіцитні стани), ефективні тільки системні азольні препарати і амфотерицин. При виборі системного антимікотика слід віддавати перевагу тріазолам: флуконазолу і ітраконазолу.

При лікуванні вагітних жінок місцеві антимікотики за свідченнями можна призначати тільки в II і III триместрах. Системні антимікотики при вагітності не рекомендуються.

Криптококоз. Зараження відбувається при вдиханні контамінованого повітря і пилу. У імуноскомпроментованих пацієнтів розвивається пневмонія, найчастіше - у тих, хто отримував імуносупресивну терапію. Після пневмонії (клінічно "пневмонія неясного генезу") зазвичай відбувається дисемінація, яка маніфестує як криптококовий менінгіт. Типовими симптомами такого менінгіту є головний біль, загальмованість, симптоми підвищення внутрішньочерепного тиску, парези черепно-мозкових нервів. Менінгізм відзначають приблизно у половини пацієнтів, у хворих зі СНІД - ще рідше.

Діагноз криптококозу ставлять на підставі виявлення криптококів у посівах крові або ліквору. При люмбальній пункції зазвичай має місце підвищений тиск ліквору. В лікворограмі відзначають збільшений цитоз (не обов'язково), підвищений вміст білка і знижений вміст глюкози. При мікроскопічному дослідженні можуть бути виявлені типові інкапсульовані клітини гриба. Криптококовий антиген в лікворі і крові виявляється приблизно в 90% випадків, цей метод до сих пір є простим і надійним засобом діагностики і може застосовуватися для скринінгу при підозрі на криптококоз. Мікробіологічне дослідження ліквору на спеціальних поживних середовищах (наприклад, BACTEC) також є високо чутливим діагностичним методом.

Криптококовий менінгіт у імунокомпрометованих пацієнтів так само, як і інвазивний аспергильоз, без лікування завжди веде до загибелі хворого, навіть в тому випадку, коли захворювання протікає підгостро. Рання діагностика поряд з іншими показниками, наприклад, тиском ліквору, має важливе прогностичне значення. Летальність при криптококовому менінгіті вища, перш за все, у імуноскомпроментованих пацієнтів, які не страждають на СНІД.

Терапією вибору при криптококозі є комбінація: амфотерицин В (0,71,0 мг/кг/добу) + флуконазол (100-150 мг/кг/добу, розділені на 4 дози). У пацієнтів зі СНІДом доза флюконазолу становить 400 мг/добу. Таке початкове лікування має тривати протягом не менше 14 днів, після чого призначають підтримуючу терапію флуконазолом у дозі 400 мг/добу протягом восьми тижнів. При нетяжкому перебігу можлива первинна монотерапія флуконазолом або ітраконазолом (табл. 91, 92). Імовірність одужання є відносно невисокою. Лікування має тривати до тих пір, поки не буде досягнута мікробіологічна санація ліквору і титр антигенів криптококозу в лікворі знизиться до значення 1:8 і менше. Ітраконазол також ефективний при криптококовому менінгіті і може бути альтернативою флуконазолу, проте необхідно враховувати його погану проникність через гематоенцефалічний бар'єр.

Профілактика криптококозу актуальна тільки для хворих на СНІД з рівнем CD4+Т-лімфоцитів <0,2 х 109/л. У цих випадках стандартним методом профілактики є довічне призначення флуконазолу в дозі 100-200 мг/добу. Так як частота криптококозу в різних регіонах істотно варіює, таку первинну профілактику криптококозу проводять далеко не скрізь.

Інші грибкові інфекції є рідкісними, тому для їх діагностики застосовують культуральні дослідження різних біосубстратів (крові, ліквору, тканини) і гістологічне дослідження біоптату. Серологічні дослідження не розроблені, за винятком гістоплазмозу.

Терапією вибору при практично всіх опортуністичних грибкових інфекціях є комбінація амфотерицин В + флуконазол або монотерапія амбізомом. Амфотерицин В неефективний щодо Candidalusitaniae, Scedosporium spp. і мало ефективний при лікуванні мікозів, обумовлених зигоміцетів, Trichosporon beigelii і Fusarium spp.

Емпірична терапія при лихоманці неясного ґенезу. Вищезгадані лікувальні підходи рекомендують в тих випадках, коли збудник інфекції відомий. Досить часто, особливо в ранньому періоді грибкової інфекції, за винятком фунгемії, визначити збудника не вдається. Труднощі діагностики та висока летальність пацієнтів з нейтропенією від інвазивних грибкових інфекцій, які нерідко виявляються тільки на аутопсії, змусили розробити концепцію емпіричної антимікотичної терапії. Її проводять у випадках фебрильної лихоманки, рефрактерної до антибіотиків. Лихоманка вважається рефрактерною, якщо фібрилітет зберігається протягом 5-7 днів на тлі застосування антибіотиків широкого спектра дії. В якості стандарту в такій ситуації прийнято вважати застосування амфотерицину В в дозі 0,5-0,6 мг/кг/добу. Флуконазол також може використовуватися для емпіричної терапії. В якості альтернативи можливо призначення амбізому (табл. 91, 92).

Таблиця 92. Протигрибкові препарати. Основні характеристики і особливості застосування