МІКРОБІОЛОГІЯ - М.Г. Сергійчук - 2008

Розділ 10. ІНФЕКЦІЯ ТА ІНФЕКЦІЙНИЙ ПРОЦЕС

РЕГУЛЯЦІЯ ЕКСПРЕСІЇ ФАКТОРІВ ПАТОГЕННОСТІ В БАКТЕРІЙ

Протягом тривалого часу вважалося, що бактерії існують як індивідуальні клітини. Відкриття міжклітинної комунікації між ними дозволило зрозуміти, що бактерії здатні координувати активність клітин у популяції, як це відбувається в багатоклітинному організмі. Здатність поводити себе як група, колектив має явні переваги, наприклад,

надає можливість мігрувати в місця з великим вмістом поживних речовин чи адаптуватися до такого типу поведінки, як споруляція чи формування біоплівки, що дозволяє виживати за несприятливих умов. "Мова", яку використовують бактерії для міжклітинної комунікації, - це малі сигнальні гормоноподібні молекули, які називають аутоіндукторами (АІ). Завдяки таким аутоіндукторам бактерії регулюють власну поведінку залежно від кількості бактеріальних клітин у популяції. Подібні системи називають "quorum sensingsystems". Феномен "quorum sensing" (QS), чи міжклітинної комунікації, полягає в тому, що коли одна клітина синтезує і секретує аутондуктор, його концентрація в мікрооточенні низька і цю клітину можуть "не почути" інші бактерії. Коли кількість бактеріальних клітин у популяції сягає певної кількості, "кворуму", концентрація аутоіндукторів у навколишньому середовищі зростає, сягає певного порогу, що відповідає певній критичній масі бактерій, і тоді відчувається іншими бактеріями, які у відповідь активують або гальмують роботу певних генів.

Більшість грамнегативних мікроорганізмів використовують як АІ N-acyl homoserine lactones (AHL). Коли концентрація таких молекул у певному мікрооточенні стає високою, ці молекули можуть зв'язуватись з активатором транскрипції білком R, що індукує експресію ряду генів. Кожному R-білку відповідають певні АІ. Крім AHL, певні грамнегативні бактерії як АІ можуть використовувати метильовані ефірні сполуки.

АІ, які використовують грампозитивні бактерії, відрізняються від таких, що секретують грамнегативні. Грампозитивні бактерії не секретують AHL, а як АІ використовують посттрансляційно модифіковані пептидні сигнальні молекули. АІ утворюються за допомогою ферменту синтетази АІ.

Системи "quorum sensing" контролюють утворення ряду факторів патогенності S. aureus, S. pneumoniae, Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa.

Вважають, що фактори патогенності під контролем QS експресуються бактеріями поступово для ефективної колонізації макроорганізму та уникнення імунної відповіді. Наприклад, патогенність S. aureus забезпечують такі фактори патогенності, як білок А, колаген- та фібронетин-зв'язуючі білки, ліпази, протеази, alpha-токсин і beta-гемолізин, ентеротоксини. Протягом ранніх етапів інфекції S. aureus переважає експресія білків, що відіграють роль в адгезії (колаген- і фібронектин-зв'язуючі білки) та ранній захист (білок А). Після того як на певній поверхні значно збільшується кількість бактерій, експресія поверхневих структур S. aureus припиняється і починають експресуватись екзоферменти, що дозволяють поширюватись мікроорганізму глибше в суміжні тканини (рис. 10.1).

Рис. 10.1. Принцип дії системи QS

Коли клітин у бактеріальній популяції мало, аутоіндуктор вивільняється клітиною зовні, у клітину аутоіндуктор не надходить, активатор транскрипції, білок R не працює. Коли клітини в популяції сягають певного кворуму, концентрація аутоіндуктору в навколишньому середовищі зростає, аутоіндуктор повертається назад у клітини, взаємодіє з білком R, певні гени транскрибуються.

Відкриття того факту, що широкий спектр мікроорганізмів використовують систему QS для контролю експресії факторів патогенності, робить цю систему і, власне, АІ привабливою мішенню для медикаментозної терапії. Шляхом блокування механізмів міжклітинної сигналізації, патогенні мікроорганізми, які використовують системи QS, можна модифікувати в потенційно авірулентні. Наприклад, можна використати аналоги АІ, які зв'язуються з R-білками і гальмують їх функціонування, або ферменти, що розщеплюють АІ.