ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000
Глава 26. Гиперчувствительность - тип IV
ЗАБОЛЕВАНИЯ С ГРАНУЛЕМАТОЗНЫМИ РЕАКЦИЯМИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ IV ТИПА
У человека существует множество хронических заболеваний, при которых проявляется гиперчувствительность IV типа. Причиной большинства из них являются инфекционные агенты, например, микобактерии, простейшие и грибы, однако при отдельных гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз и болезнь Крона, присутствие индукционного агента не установлено.
К важнейшим заболеваниям этого типа относятся следующие:
✵ проказа,
✵ туберкулез,
✵ шистосомоз,
✵ саркоидоз,
✵ болезнь Крона.
Общая особенность этих инфекций и инвазий состоит в том, что патогенный агент персистирует и служит хроническим антигенным стимулом. Активация макрофагов лимфоцитами может способствовать ограничению инфекции, но постоянная стимуляция способна приводить к повреждению тканей в результате выделения макрофагами ряда продуктов, включая высокоактивные метаболиты кислорода и ферменты гидролазы. Хотя гиперчувствительность замедленного типа указывает на активацию Т-клеток, инфекция при этом не всегда ликвидируется, т. е. защитный иммунитет и гиперчувствительность замедленного типа не обязательно совпадают. Поэтому некоторые лица с гиперчувствительностью замедленного типа могут оставаться незащищенными от возможной инфекции.
Проказа (лепра). Клинически проказа делится на три основных типа: туберкулоидный, пограничный и лепроматозный. При туберкулоидной проказе на коже могут появляться отдельные, слабопигментированные пятна с четкими краями, обнаруживающие интенсивную лимфоцитарную и эпителиоидную инфильтрацию, но не содержащие микроорганизмов. В отличие от этого при лепроматозной проказе образуются множественные, сливающиеся друг с другом участки поражения кожи, в которых содержится огромное количество палочковидных бактерий, «пенистые» макрофаги и лишь незначительное число лимфоцитов. Пограничная проказа характеризуется признаками обеих предыдущих форм (рис. 26.19). Защитный иммунитет при проказе обычно связан с клеточными реакциями, но в диапазоне форм от туберкулоидной до лепроматозной эти реакции ослабляются, и возрастает титр непротективных антител к М. leprae.
Рис. 26.19. Клинические проявления проказы варьируют от туберкулоидных (с небольшими повреждениями и незначительным присутствием бактерий) до лепроматозных, характеризующихся множественными поражениями и неконтролируемым размножением бактерий. Этот диапазон отражает иммунный статус организма, оцениваемый по специфическому ответу клеток и антител на инфекцию М. leprae, а также по тканевой экспрессии цитокинов.
Пограничная форма проказы - это типичный пример гиперчувствительности замедленною типа. Пограничные реакции развиваются как спонтанно, так и после медикаментозного лечения. В ходе таких реакций слабопигментированные повреждения кожи, в которых присутствуют клетки М. leprae, набухают и воспаляются (рис. 26.20), что свидетельствует о возникновении реакции гиперчувствительности замедленного типа. Гистологически реакция весьма сходна с туберкулоидной: наблюдается инфильтрация лимфоцитами, секретирующими ИФγ. Процесс может поражать периферические нервы, в шванновских клетках которых присутствуют при этом клетки М. leprae; это наиболее важная причина разрушения нервов при данном заболевании. Повреждения при пограничной проказе представляют собой типичную гранулематозную форму гиперчувствительности (рис. 26.20). У больных с реакцией туберкулоидного типа сенсибилизацию Т-клеток можно оценить in vitro с помощью теста стимуляции лимфоцитов (см. гл. 29), используя в качестве антигена препараты интактных или обработанных ультразвуком клеток М. leprae (рис. 26.21).
Рис. 26.20. Пограничная реакция при проказе. 1. Небольшой нерв, почти полностью замещенный гранулематозным инфильтратом. 2. Лепроматозная форма проказы. Присутствует большое количество бактерий. (Микрофотографии любезно предоставлены д-ром Phillip McKee.) 3. Пограничная форма проказы. Видны крупные инфильтрированные воспаленные бляшки с четко очерченными краями. (Фото любезно предоставлено д-ром S. Lucas.)
Рис. 26.21. При пограничной лепрозной реакции ответ лимфоцитов на стимуляцию М. leprae возрастает. После успешного лечения кортикостероидами ответ уменьшается. Приведены данные по стимуляции лимфоцитов препаратами обработанных ультразвуком клеток М. leprae (включение 3Н-тимидина) у 17 больных: а) до начала лечения антилепрозными средствами (исходный уровень); б) во время реакции и в) после успешного лечения стероидами. Горизонтальными черточками отмечена медиана распределения.
Туберкулез. При туберкулезе существует определенный баланс между эффектами активированных макрофагов; с одной стороны, они противодействуют инфекции, с другой же, вызывают повреждение тканей инфицированных органов. Гранулематозные реакции в легких приводят к образованию полостей и распространению инфекции. Такие реакции часто сопровождаются обширным фиброзом, что можно видеть на рентгенограммах грудной клетки больных (рис. 26.22).
Рис. 26.22. Рентгенограмма грудной клетки больного туберкулезом легких. Видна выраженная исчерченность паренхимы легких (преимущественно верхушек). Такие изменения типичны для хронического двустороннего легочного туберкулеза. Выявлено также некоторое увеличение размеров сердца.
Гистологическая картина туберкулезного поражения - это типично гранулематозная реакция с центральным казеозным (творожистым) некрозом (рис. 26.23), вокруг которого расположены эпителиоидные клетки и небольшое число гигантских клеток. По краю участок поражения инфильтрирован мононуклеарными клетками.
Рис. 26.23. Гистологический срез легкого, пораженного туберкулезом. Видна эпителиоидно-клеточная гранулема (Э) с гигантскими клетками (Г), а также инфильтрация мононуклеарными клетками (М), участок выраженного казеоза и некроза (Н). Окраска гематоксилином и эозином, х 75.
Шистосомоз. При шистосомозе — болезни, вызываемой паразитическими червями шистосомами, — организм хозяина сенсибилизируется яйцами гельминтов, что приводит к развитию типичной гранулематозной реакции в пораженной ткани (рис. 26.24; см. также гл. 18).
Рис. 26.24. Гистологическая картина печени при шистосомозе. Эпителиоидно-клеточная гранулема вокруг яйца шистосомы (Я). Окраска гемотоксилином и эозином, х 300. (Микрофотография любезно предоставлена д-ром Phillip McKee.)
Саркоидоз. Саркоидоз — это хроническое заболевание неизвестной этиологии, при котором во многих тканях накапливаются активированные макрофаги, образующие гранулемы, что часто сопровождается фиброзом (рис. 26.25). Поражения в основном локализованы в лимфоидной ткани, и на рентгенограмме грудной клетки можно видеть увеличенные лимфоузлы (рис. 26.26). У больных не удается выделить какой-либо инфекционный агент, но предположительно им служат микобактерии, поскольку они вызывают аналогичные морфологические изменения.
Рис. 26.25. Гистологическая картина саркоидоза в биоптате лимфоузла. Типичная саркоидная гранулема, состоящая из эпителиоидных (Э) и многоядерных гигантских клеток (Г), но без казеозного некроза. На периферии гранулемы видна лишь скудная инфильтрация мононукпеарными клетками (М). Окраска гематоксилином и эозином, х 240.
Рис. 26.26. Рентгенограмма грудной клетки больного саркоидозом. Видны увеличенные лимфоузлы рядом с сердцем (С) и в паратрахеальных областях легких (Л) с характерной диффузной инфильтрацией легочной ткани.
Как один из парадоксов клинической иммунологии следует отметить то, что при данном заболевании как in vivo, так и in vitro обычно можно обнаружить депрессию замедленной гиперчувствительности. Кожная туберкулиновая проба у больных саркоидозом дает отрицательный результат. Однако если вместе с туберкулином в кожу ввести кортизон, то результат пробы становится положительным, что указывает на роль чувствительных к кортизону Т-супрессорных клеток в генезе анергии. В обычных условиях кортизон должен был бы угнетать замедленную гиперчувствительность.
Гранулемы при саркоидозе образуются в различных органах, но чаще всего в легких, лимфоузлах, костях, нервной ткани и коже. Болезнь может проявляться резким повышением температуры и недомоганием; у лиц с поражением легких в дальнейшем развивается одышка, связанная с фиброзом легочной ткани. Диагноз нередко предполагают на основании клинической картины и рентгенологических данных и подтверждают с помощью биопсии. Иногда в сыворотке обнаруживается повышенный уровень ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и кальция, поскольку активированные макрофаги служат источником и АПФ, и 1,25-дигидрокси-холекальциферола (активного метаболита витамина D3).
Болезнь Крона. Это еще одно заболевание, сопровождающееся образованием гранулем. При болезни Крона (хроническом воспалении подвздошной и толстой кишок) во всех слоях кишечной стенки скапливаются лимфоциты и макрофаги. Гранулематозная реакция и фиброз вызывают сужение кишечника и образование свищей, проникающих в другие органы. Природа антигенов или инфекционных агентов, инициирующих и поддерживающих гранулематозную реакцию, неизвестна.
Попытки оценить роль пищевой аллергии в этом заболевании путем исключения из питания тех или иных продуктов оказались эффективными у значительного процента больных. Однако пока не ясно, сама ли по себе диета или изменение кишечной микрофлоры приводит к улучшению состояния кишечника.
Вопросы для размышления
■ Каким образом те же цитокины, которые придают макрофагам способность уничтожать внутриклеточных паразитов, могут вызывать повреждение тканей?
■ Какие из других иммунологических реакций могли бы блокироваться антителами к цитокинам?
■ Каким образом раздражающие вещества и контактная гиперчувствительность вызывают одну и ту же форму кожной реакции?
■ Какие формы гиперчувствительности IV типа вызывают наибольшее повреждение тканей?
■ Как можно отличить реакцию поздней фазы, опосредованную IgE, от реакций гиперчувствительности IV типа?
■ Как влияют количество и функция Т-клеток на проявления гиперчувствительности туберкулинового типа?
■ Могут ли другие иммунологические механизмы обострять реакции, характерные для пограничной проказы?
■ Можно ли использовать воздействие на кожу ультрафиолета В для выяснения механизмов гиперчувствительности IV типа?
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА
Baadsgaard О., Wang Т. 1991. Immune regulation in allergic and irritant skin reactions. Int. J. Dermatol. 30: 161-72.
Bevilacqua M.P. 1993. Endothelial-leukocyte adhesion molecules. Annu. Rev. Immunol. 11: 767-804.
Bjone G., Barnetson T., Ridley D.S. et al. 1976. Lymphocyte transformation test in leprosy: correlation of the response with inflammation of tesions. Clin. Exp. Immunol. 25: 85-94.
Britton W.J. 1993. Immunology of leprosy. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 87: 508-14.
Cooper A.M., Flynn J.L. 1995. The protective immune response to Mycobacterium tuberculosis. Curr. Opin. Immunol. 7: 512-16.
Enk A.H., Katz S.l. 1995. Contact hypersensitivity as a model for T-cell activation in skin. J. Invest. Dermatol. 105: 805-35.
Flynn J.L., Chan J., Triebold K.J. et al. 1993. An essential role for interferon-y in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. J. Exp. Med. 178: 2249-54.
Friedmann P.S. 1991. The immunology of allergic contact dermatitis: the DNCB story. Adv. Dermatol. 5: 175-96.
Gaspan A.A. 1993. Advances in the understanding of contact hypersensitivity. Am. J. Cont. Derm. 4: 138-49.
Gawkrodger D.J., McVittie E., Carr M.M. et al. 1986. Phenotypic characterisation of the early cellular responses in allergic and irritant contact dermatitis. Clin. Exp. Immunol. 66: 590-98.
Gawkrodger D.J., Carr M.M., McVittie E. et al. 1987. Keratinocyte expression of MHC class II antigens in allergic sensitisation and challenge reactions and in irritant contact dermatitis. J. Invest. Dermatol. 88: 11-16.
HoefakkerS., Canbo M., van’t Erre EHM. etal. 1995. In vitro cytokine profiles in allergic and irritant contact dermatitis. Contact Dermatitis 33: 258-66.
Kaufmann S.H.E. 1994. Bacterial and protozoal infection in genetically disrupted mice. Curr. Opin. Immunol. 6: 518-25.
Kindler V., Sappino А-P., Gran G.E. et al. 1989. The inducing role of tumour necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection. Cell 56: 731-40.
Lowes J., Lewell D. 1990. Immunology of inflammatory bowel disease. Vol. 12. Springer Semin. Immunopathol. 180: 251-68.
Munro C.S., Campbell D.A., Codings L.A. et al. 1987. Monoclonal antibodies distinguish mactophages and epithelioid cells in sarcoidosis and leprosy. Clin. Exp. Immunol. 68: 282-87.
Sauder D.N. 1986. Allergic contact dermatitis. In: Thiers B.H., Dobson R.L. (eds.). Pathogenesis of Skin Diseases. New York: Churchill Livinqstone: 3-12.
Schwarzenberger K., Udey M.C. 1976. Contact allergens and epidermal promflammatory cytokines modulate Langerhans cell E-cadherin expression in situ. J. Invest. Dermatol. 106: 553-8.
Trinchieri G. 1993. Interleukin-12 and its role in the generation of Th1 cells. Immunol. Today 14: 335-8.
Yamamura M., Uyemura K., Deans R.J. et al. 1991. Defining protective immune responses to pathogens: cytokine profiles in leprosy lesions. Science 254: 277-9.