ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000

Глава 28. Аутоиммунные процессы и аутоиммунные заболевания

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Аутоиммунные заболевания могут быть семейными

Существование семейных случаев аутоиммунных заболеваний — это четко установленный факт, и наглядный пример его приведен на рис. 28.6. Результаты исследований на одно- и разнояйцевых близнецах, а также данные об ассоциации тиреоидных аутоантител с Х-хромосомными аберрациями убеждают в том, что в основе семейных случаев лежат именно генетические факторы, а не влияние окружающей среды.

Рис. 28.6. На данной диаграмме приведены данные для семьи, у всех членов которой обнаружены органоспецифические аутоиммунные нарушения в щитовидной железе и желудке. (К моменту обследования отец умер, и были ли у него те или иные антитела, неизвестно.) У всех сибсов наблюдалось аутоиммунное поражение желудка, тогда как мать страдала первичной микседемой. Однако в сыворотке сибсов присутствовали и аутоантитела к щитовидной железе, хотя клинические симптомы ее поражения не были отмечены. С увеличением старшинства членов семьи аутоантитела выявлялись все чаще (указан возраст, в котором были обнаружены аутоантитела).

Семейные аутоиммунные заболевания чаще всего относятся к органоспецифическим. При этом генетические факторы определяют не только общую предрасположенность к появлению органоспецифических антител, но и тот орган, против компонентов ткани которого они преимущественно направлены. Характерно, что у родственников больных тиреоидитом Хасимото или пернициозной анемией частота обнаружения и титры тиреоидных аутоантител выше, чем в норме, а у родственников больных пернициозной анемией гораздо чаше присутствуют аутоантитела к компонентам ткани желудка. Таким образом, существуют генетические факторы, определяющие избирательность поражения желудка при этой группе органоспецифических аутоиммунных заболеваний.

Предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям связана с определенными гаплотипами HLA

Дальнейшим доказательством роли генетических факторов при аутоиммунных заболеваниях служит ассоциация подобных расстройств с определенными гаплотипами HLA (рис. 28.7). Так, ревматоидный артрит не ассоциирован с гаплотипами локусов HLA-A и HLA-В, но чаше развивается при наличии обшей для DR1 и главных подтипов DR4 нуклеотидной последовательности (колирующей аминокислотные остатки 70-74 β-цепи DR). Эта последовательность присутствует также в белках теплового шока dnaJ различных бактерий и белке gp110 вируса Эпштейна—Барр, что создает клинически значимую возможность индукции аутоиммунных заболеваний перекрестнореагирующими микробными эпитопами (см ниже). Более того, молекулы HLA-DR, несущие эту последовательность, могут связывать другой бактериальный белок теплового шока, dnaK, а также его аналог у человека, белок теплового шока hsp73, который направляет отдельные белки в лизосомы, где осуществляется процессинг антигенов. При органоспецифических заболеваниях особенно часто встречается гаплотип B8, DR3, хотя тиреоидит Хасимото чаще ассоциирован с DR5. Следует отметить, что у гетерозигот DQ2/8 резко повышен риск развития инсулин-зависимого (тип I) сахарного диабета (рис. 28.7). Это подтверждает представление об участии нескольких генетических факторов в развитии аутоиммунных заболеваний: во-первых, генов, определяющих общую предрасположенность к аутоиммунной патологии, органоспепифической или органонеспецифической, а во-вторых, других генов, которые определяют конкретную мишень —антигены, против которых направлена аутоиммунная реакция.

Подтверждения этих взглядов получены на экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний; такие исследования рассмотрены в следующем разделе.

Рис. 28.7. Величина относительного риска отражает вероятность развития данного заболевания у лиц, обладающих определенным антигеном HLA, по отношению к вероятности развития того же заболевания у лиц, лишенных этого антигена. Практически все изученные аутоиммунные заболевания ассоциированы с тем или иным гаплотипом HLA Больший риск возникновения болезни Аддисона у лиц с гаплотипом HLA-DR3 по сравнению с носителями гаплотипа HLA-B8 свидетельствует о том, что гаплотип HLA-DR3 теснее связан с «геном предрасположенности к болезни» или даже идентичен ему. Тот факт, что в данном случае относительный риск у носителей В8 превышает единицу, не должен вызывать удивления, поскольку известно, что в общей популяции В8 встречается вместе с DR3 чаще, чем это могло бы определяться простой случайностью. Такой феномен носит название неравновесия по сцеплению. Сахарный диабет 1-го типа ассоциирован с DQ2 и DQ8, и в случае присутствия генов обеих этих молекул (у гетерозигот DQ2/8) риск диабета резко возрастает, что подтверждает концепцию об аддитивном эффекте многих генетических факторов. Ревматоидный артрит ассоциирован с определенной последовательностью в DR1 и нескольких подтипах DR4, но не с каким-либо аллелем HLA-A или HLA-B.