ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000

Глава 13. Регуляция иммунного ответа

РЕГУЛЯТОРНОЕ ВЛИЯНИЕ АНТИТЕЛ

Как установлено, антитела осуществляют регуляцию иммунного ответа по механизму обратной связи. Пассивно введенные вместе с антигеном IgM-антитела специфически усиливают иммунный ответ на данный антиген, тогда как IgG-антитела его подавляют. Первоначально это было выявлено на модели пассивной иммунизации поликлональными антителами, а затем получило подтверждение в экспериментах с использованием моноклональных антител (рис. 13.4).

Рис. 13.4. Мышам вводили моноклональные IgM-антитела против эритроцитов барана или аналогичные IgG-антитела, либо только культуральную жидкость (контроль). Через 2 ч животных всех 3 групп иммунизировали ЭБ и на протяжении 8 последующих суток определяли продукцию антител по числу бляшкообразующих клеток (БОК). IgM-антитела усиливали иммунный ответ, тогда как IgG его подавляли.

Способность пассивно введенных антител усиливать или подавлять иммунный ответ учитывают при вакцинации и используют в клинической практике.

✵ Иммунизацию некоторыми вакцинами (например против кори и эпидемического паротита) проводят обычно детям старше одного года, поскольку в течение по крайней мере 6 мес после рождения в крови ребенка имеется большое количество IgG-антител, полученных от матери, а присутствие таких пассивно приобретенных антител во время вакцинации может существенно снизить ее эффективность.

✵ В случаях резус(Rh)-несовместимости введение резус-отрицательной матери антител анти-RhD предотвращает первичную сенсибилизацию Rh⁺-эритроцитами плода, возможно в результате элиминации чужеродного антигена (эритроциты плода) из крови матери (см. гл. 24).

Механизмы модуляции иммунного ответа под влиянием антител еще недостаточно полно выяснены. Предполагается, что повышение продукции бляшкообразующих клеток при действии IgM-антител может быть обусловлено двумя факторами.

✵ Содержащие IgM иммунные комплексы поглощаются с участием Fc-рецепторов или С3-рецепторов на поверхности АПК и процессируются более эффективно, чем свободный антиген.

✵ Содержащие IgM иммунные комплексы стимулируют образование антиидиотипических антител против IgM, которые усиливают иммунный ответ. (Роль антиидиотипических антител в иммунорегуляции рассмотрена ниже.)

IgG-антитела могут подавлять синтез специфических IgG

Опосредованная IgG супрессия может осуществляться разными путями.

Блокирующее действие антител. Пассивно введенные антитела связывают антиген, конкурируя с В-клетками (рис. 13.5). В этом случае эффект IgG-антител существенно зависит от их концентрации, а также от соотношения их аффинности к антигену с аффинностью В-клеточных рецепторов. Успешно конкурируют с антителами за антиген только те В-клетки, которые обладают высокоаффинными рецепторами, причем механизм конкуренции не зависит от Fс-фрагмента антител.

Рис. 13.5. Блокирующий эффект антител: присутствуя в высоких дозах, растворимый Ig блокирует взаимодействие между антигенной детерминантой (эпитопом) и мембраносвязанным иммуноглобулином на поверхности В-клеток. В результате В-клетки теряют способность распознавать антиген (Аг) Блокада рецепторов препятствует также примированию В-клеток. Такой эффект оказывают только антитела, связывающиеся с тем же самым эпитопом, с которым взаимодействует В-клеточный рецептор. Перекрестное связывание рецепторов: присутствуя в низких дозах, растворимые антитела не препятствуют связыванию антигена и с Fc-рецепторами В-клеток, и с их антигенными рецепторами. Рецептор FcγRIIb взаимодействуете тирозин- фосфатазой (SHP-1), которая ингибирует клеточную активацию, вызываемую связанными с антигенным рецептором тирозинкиназами. В результате примирование В-клеток происходит, но синтез антител подавлен. Таким образом могут действовать антитела к различным эпитопам антигена.

Перекрестное связывание рецепторов. Антитела IgG также оказывают регуляторное действие; оно обусловлено Fc-фрагментом их молекулы. Экспериментально установлено, что иммуноглобулин способен ингибировать дифференцировку В-клеток путем перекрестного связывания антигенного рецептора с Fc-peцептором (FcγRII) на поверхности той же клетки (рис. 13.5). В этом случае антитела могут распознавать различные эпитопы.

В дозах, недостаточных для полного подавления продукции антител, IgG повышает их среднюю аффинность в результате того, что успешно конкурировать с пассивно введенными антителами за антиген способны лишь В-клетки, обладающие высокоаффиннымн рецепторами. Как предполагается, регуляция по механизму обратной связи, осуществляемая антителами, играет важную роль в процессе повышения аффинности антител (рис. 13.6).

Рис. 13.6. Влияние пассивно введенных антител на аффинность и концентрацию секретируемых антител. Одному из двух кроликов в первые сутки были введены антитела («пассивные» антитела). На вторые сутки обоих животных иммунизировали антигеном и затем в течение нескольких суток определяли концентрацию и аффинность образующихся антител к введенному антигену. «Пассивные» антитела снижали концентрацию, но повышали аффинность продуцируемых антител.

Иммунные комплексы могут усиливать или подавлять иммунные реакции

Один из механизмов модулирующего влияния антител (IgM или IgG) на иммунный ответ является Fc-зависимым и связан с образованием иммунных комплексов антиген—антитело. Иммунные комплексы могут ингибировать или усиливать иммунный ответ (рис. 13.7). Активируя комплемент, иммунные комплексы могут локализоваться путем взаимодействия с CR2 на фолликулярных дендритных клетках. Это способствует иммунному ответу, поскольку обеспечивает постоянный источник антигена. Рецептор CR2 экспрессируется также на В-клетках, и при этом известно, что косвязывание CR2 с мембранным IgM (mIgM) активирует В-клетки; таким образом, взаимодействие иммунных комплексов с CR2, входящим в состав В-клеточного корецепторного комплекса, и mIg может приводить к усилению специфического иммунного ответа.

У больных со злокачественными опухолями иммунореактивность часто бывает подавлена; предполагается, что это связано с присутствием в крови иммунных комплексов, состоящих из антител и антигенов опухолевых клеток.

Рис. 13.7. Иммунные комплексы могут либо подавлять, либо усиливать иммунный ответ. Подавление: когда иммунный комплекс перекрестно связывает Fc-рецептор В-клетки с ее антигенным рецептором, В-клетка получает сигнал, ингибирующий начальную фазу продукции антител. Таким действием могут обладать пассивно введенные IgG-антитела.

Усиление: антитела способствуют презентации антигена В-клеткам, будучи локализованными на антигенпрезентирующих клетках (АПК) за счет связывания через Fc-рецепторы или, как показано на рисунке, через рецепторы комплемента (CR2) на фолликулярных дендритных клетках (ФДК).