ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000

Глава 13. Регуляция иммунного ответа

ИДИОТИПИЧЕСКАЯ МОДУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

Толерантность к собственным антигенам развивается в онтогенезе (см. гл. 12). Однако в неонатальный период уникальные связывающие участки антигенспецифичных рецепторов на В- и Т-клетках слишком малочисленны, чтобы индуцировать толерантность. То же самое относится к антителам: хотя они присутствуют в сыворотке крови, толерантность развивается только к их Fc-фрагментам, поскольку лишь они имеются в достаточной концентрации; толерантности к детерминантам легких и тяжелых цепей, ответственным за связывание специфических антигенов, не возникает. Таким образом, индивидуальные Т клеточные рецепторы и иммуноглобулины являются иммуногенными за счет этих уникальных последовательностей, называемых идиотинами. Антитела, образующиеся против антигенсвязывающих центров (они получили название антиидиотипических), способны влиять на результат иммунного ответа.

Идиотипические детерминанты могут кодироваться гаметными генами V-областей или возникать в результате рекомбинаций и мутаций, обусловливающих образование функционально активных генов V-областей иммуноглобулинов (см. гл. 8). Иммуногенные эпитопы в самом связывающем центре или расположенные вокруг него называют идиотопами (рис. 13.12). Известным иммунологом Йерне выдвинута гипотеза о существовании в организме иммунной сети, внутри которой взаимодействия осуществляются путем распознавания идиотипов. Согласно этим представлениям, образующиеся к антигену антитела в свою очередь вызывают направленный против них антиидиотипический ответ. Эта гипотеза концептуально привлекательна, однако роль такого рола идиотипической сети в регуляции нормального иммунного ответа остается предметом горячих споров.

Рис. 13.12. Антмидиотипическая сыворотка может содержать антитела к различным участкам молекулы иммуноглобулина. Связывание антител, направленных к связывающему центру иммуноглобулина (идиотопу), может ингибироваться гаптеном. Связывание же антител к идиотопам, локализованным вне связывающего центра, гаптен не ингибирует.

Идиотипические взаимодействия могут усиливать или подавлять гуморальный иммунный ответ

Получены убедительные доказательства в пользу того, что антиилиотипические антитела могут влиять на воспроизведение распознаваемых идиотипов при иммунном ответе. Так, если мышам линии C57BL/6 ввести гаптен нитрофенол (НФ), они продуцируют в основном антитела немногих определенных идиотипов, например идиотипа I46. Антиилиотипические антитела против этих антител (идиотипа I46) могут усиливать или подавлять образование идиотипа 146 в ответ на последующую инъекцию НФ вместе с белком-носителем. Наблюдаемый эффект зависит от количества вводимых антиидиотипических антител (рис. 13.13) и является идиотипспецифичным, поскольку общий уровень антител против НФ изменяется мало. Наиболее важно отметить, что применявшиеся концентрации антиидиотипов не выходят за пределы нормальных физиологических значений для антител, несущих данный идиотии, и это позволяет предполагать, что идиотипическая регуляция может осуществляться in vivo. Подобные наблюдения сделаны и при исследовании других илиотипических систем.

Рис. 13.13. Мышам вводили 10 или 0,1 мкг антиидиотипических антител (анти-Id) против нитрофенил (НФ)-связывающих антител (идиотипа 146). Спустя 6 нед животным инъецировали НФ, конъюгированный с носителем (куриный глобулин, КГ). Через 2 нед после иммунизации в сыворотке животных определяли количество антител идиотипа 146 (горизонтальные столбики) и общее содержание антител анти-НФ (на рисунке не показано). У мышей, которым предварительно вводили 10 мкг анти-Id, обнаружена супрессия идиотипа 146, тогда как у мышей, получивших 0,1 мкг анти-Id, продукция идиотипа 146 была повышенной, хотя общий уровень антител анти-Нф оказался сходным у животных обеих групп.

Драматические последствия имеет введение антиидиотипических антител новорожденным животным, когда возникающий эффект может сохраняться пожизненно. Так, способность мышей отвечать на фосфорилхолин резко снижается, если в неонатальный период животные получали антиидиотипические антитела к Т15 (главному идиотину в реакции на фосфорилхолин). Состояние сниженной реактивности сохраняется в течение многих месяцев. У таких мышеи при последующем введении специфического антигена доминирует продукция иммуноглобулинов, не имеющих идиотипа T15 (рис. 13.14).

Рис. 13.14. Новорожденным и взрослым мышам вводили антиидиотипические антитела (анти-Id) к Т15. Затем животных иммунизировали гаптеном фосфорилхолином (ФХ), связанным с носителем, и определяли общее количество антител к ФХ, включая компонент Т15 (более темноокрашенная часть горизонтальных столбиков). У контрольных взрослых мышей наблюдался эффективный ответ на ФХ, и большую часть антител составляли Т15 (1). У взрослых мышей, предварительно получивших анти-Id, отмечено временное подавление синтеза антител с потерей Т15 и снижение в связи с этим общего ответа на ФХ (2). В случае введения анти-Id новорожденным мышам наблюдалось длительное угнетение продукции В-клеток Т15⁺, но при этом имело место компенсаторное увеличение ФХ-специфичных В-клеток Т15^- (3).