ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000

Глава 14. Иммунологическая толерантность

ТОЛЕРАНТНОСТЬ, ИСКУССТВЕННО ВЫЗВАННАЯ IN VITRO

Толерантность В- и Т-клеток можно легко индуцировать in vitro

Антигены, способные перекрестно связывать иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток, но не обладающие митогенными свойствами, могут вызывать толерантность В-клеток. Чтобы сделать толерантными зрелые В-лимфоциты, необходимо использовать высокие концентрации антигена, однако на незрелые В-клетки антиген оказывает толерогенное действие и при низкой концентрации. Перекрестное связывание иммуноглобулиновых В-клеточных рецепторов можно получить при помощи моноклональных антител анти-IgM. Применение таких антител в высоких концентрациях вызывает клональную делению пре-В-клеток, предотвращая их дальнейшую дифференцировку в В-клетки, несущие мембраносвязанные IgM (mIgM⁺). Если же использовать невысокие концентрации антител, пре-В-клетки дифференцируются в морфологически нормальные В-лимфоциты с нормальным числом иммуноглобулиновых рецепторов, однако переходят при этом в состояние глубокой анергии (рис. 14.12). Таким образом, и функцию В-клеток, и их число можно модулировать, воздействуя на иммуноглобулиновые рецепторы в критический период, когда они начинают появляться на поверхности клеток (превращение пре-В-клеток в В-клетки).

Рис. 14.12. Экспрессия на поверхности мембраносвязанного IgM (mIgM) и функциональная активность (реактивность к липополисахариду, ЛПС) представлены в процентах относительно нормального уровня. Можно видеть, что для уменьшения экспрессии mIgM требуется примерно в 10 000 раз больше антител анти-IgM, чем это необходимо для подавления в той же степени функциональной активности. Даже в концентрации 10^-3 мкг/мл антитела анти-IgM существенно снижают реактивность к ЛПС, не оказывая влияния на экспрессию mIgM.

Т-клетки человека экспрессируют белки МНС класса II и могут взаимно презентировать друг другу антигенные пептиды. В результате либо развиваются толерантность, обусловленная снижением экспрессии рецепторов, и анергия, либо происходит активация, в зависимости от природы Т-клеток и антигена. Исследования, проведенные на клонах Т-клеток мыши, показали, что активация в отсутствие костимулирующих сигналов неизбежно приводит к развитию анергии. Презентация пептидных антигенов АПК на химически фиксированных АПК или на искусственных мембранах, содержащих белки МНС класса II, вызывает анергию, как это происходит в случае активации Т-клеток антителами против ТкР, иммобилизованными на пластиковой поверхности. По-видимому, одно лишь связывание ТкР без сопутствующей костимуляции ведет к анергии.

Эффект антигена - клональное абортирование В-клеток, делеция зрелых В-клеток или анергия - зависит от его валентности и перекрестного связывания

Результат взаимодействия В-клетки с антигеном зависит от ряда факторов: валентности антигена (т. е. числа эпитопов в его молекуле), концентрации антигена, аффинности рецепторов к соответствующим эпитопам и состояния зрелости клетки. На одном конце спектра возможных эффектов находится клональная делеция менее зрелых клеток, наиболее вероятная для клеток, несущих высокоаффинные рецепторы, а также встречающих высоковалентные антигены либо антигены, присутствующие в высокой концентрации (рис. 14.13). Противоположный коней спектра - это отсутствие эффекта при малой концентрации антигена и низкой аффинности. Клональная анергия занимает среди возможных эффектов промежуточное положение.

✵ Клональное абортирование: поливалентный антиген в соответствующей концентрации может вызывать делецию незрелых В-клеток, препятствуя их дальнейшей дифференцировке: пре-В-клеткам свойственна высокая степень «толерабельности».

✵ Клональная делеция: очень сильные отрицательные сигналы могут вызвать устранение зрелых В-клеток.

✵ Клональная анергия: при промежуточных концентрациях поливалентного антигена В-клетки дифференцируются в морфологически нормальные клетки с нормальным числом иммуноглобулиновых рецепторов, однако при этом переходят в состояние глубокой анергии.

✵ Клональное «игнорирование»: антиген не будет оказывать какого-либо влияния на В-клетки, если его концентрация слишком мала или же аффинность антигенного рецептора чересчур низка; это пассивная форма иммунологической толерантности.

✵ Блокада антителообразующих клеток (АОК): избыток Т-независимого антигена блокирует секрецию антител АОК; последние обладают низкой толерабельностью.

Рис. 14.13. По мере того как незрелые В-клетки дифференцируются в антителообразующие клетки (АОК), их резистентность к индукции толерантности все более возрастает. Тип возникающей толерантности зависит от степени зрелости клетки и интенсивности антигенного сигнала. Последняя в свою очередь определяется аффинностью антигенного рецептора к соответствующим эпитопам, а также концентрацией и валентностью антигена, контактирующего с клеткой.

Второй период повышенной чувствительности клеток к индукции толерантности временно существует при формировании В-клеточной иммунологической памяти

Вторичные В-клетки (происходящие от В-клеток памяти, образовавшихся в результате Т-зависимой стимуляции; см. гл. 11) высокочувствительны к толерогенному действию эпитопов поливалентных антигенов в отсутствие Т-клеточной помощи (рис. 14.13). Существование такой стадии повышенной чувствительности к индукции толерантности, вероятно, обеспечивает элиминацию тех вновь возникающих В-клеток памяти, которые приобрели аутореактивность (в результате накопления соматических мутаций).