Эволюция вирусов - Жданов В. М. 1990

Специальная часть
Буньявирусы

Семейство буньявирусов (Bunyaviridae) охватывает большое число вирусов, передающихся кровососущими членистоногими. В пределах этого обширного семейства выделены роды Bunyavirus, содержащий многочисленные группы серо-логически родственных вирусов; Phlebovirus, в который входят возбудители москитных лихорадок; Nairovirus, включающий возбудителей геморрагических лихорадок и других заболеваний; Uukuvirus, прототипом которого является вирус Uukuniemi; Hataanvirus, куда входят возбудители геморрагических лихорадок с почечным синдромом, а также ряд неклассифицированных вирусов.

Весьма обширная группа буньявирусов обладает рядом свойств, отграничивающих их от других вирусов даже в пределах вирусов с негативным геномом (Львов Д. К., 1982; Bishop D. et al., 1980; Mattews R., 1982]. Вирионы имеют сферическую форму и состоят из циркулярного нуклеокапсида со спиральным типом симметрии, содержащего три фрагмента, и внешней оболочки. Диаметр нуклеокапсида 2— 2,5 нм, длина его фрагментов 0,2—3,0 мкм, диаметр вирнонов 90—100 нм. Геном состоит из 3 фрагментов однонитевой РНК с негативной полярностью и молекулярной массой 3х10⁶—5х10⁶(L), 10⁶—2х10⁶ (М) и 0,4х10⁶—0,8х10⁶ (S). Размеры фрагментов значительно варьируют у разных родов. Фрагмент L кодирует синтез предполагаемой транскриптазы L, М — синтез гликопротеидов G1 и G2 и неструктурного белка NSМ, S — синтез двух белков в совпадающей рамке считывания (N и NSs), Для всех РНК характерно наличие общего декануклеотида на 3'-конце и комплементарной последовательности на 5'-конце молекулы. Молекулярная масса РНК и белков различаются у вирусов 4 родов (табл. 12).

Таблица 12. Молекулярная масса фрагментов РНК (х10⁶) н белков (х10³)

При меча ни е.— молекулярная масса неизвестна.

Интересно сравнение последовательностей на 3'-конце молекулы РНК у разных родов вирусов: буньявирусы — УЦА УЦА ЦАУ Г..., флебовирусы УГУ ГУУ УЦГ..., наировирусы АГА ГУУ УЦУ..., уукувирусы УГУ ГУУ УЦУ ГГА Г..., хантавирусы АУЦ АУЦ АУЦ УГ...

Репродукция буньявирусов сходна с репродукцией других вирусов с негативным геномом. Вирус проникает в клетку путем рецепторного эндоцитоза и последующего слияния мембран. В цитоплазму выходит частично депротеинизированный нуклеокапсид, в составе которого происходит транскрипция геномной РНК, при этом затравка, как и у вирусов гриппа, имеет клеточное происхожение. Нуклеокапсиды формируются в цитоплазме, сборка вирусных частиц осуществляется на клеточных мембранах с выходом их путем почкования в цитоплазматические вакуоли.

Прій исследовании флебовируса Punta Того выявлена новая стратегия генома (двусмысленная геномная РНК); SPHK кодирует синтез нуклеопротеида N 3'-половиной комплементарной мРНК, в то время как синтез неструктурного белка NS кодируется 5'-половиной вирионной РНК. Таким образом, флебовирусы, насчитывающие 36 представителей, являются амбисенс-вирусами [Ihara Т. et al., 1984].

Род буньявіирусов включает 145 вирусов, сгруппированные в группы Анофелес А (11), Анофелес В (2), Буньямвера (23), Бвамба (2), С (14), Калифорния (14), Капим (9), Гамбоа (7), Гуама (12), Кунгол (2), Олифантсвлей (3), Патоис (6), Симбу (25), Тете (5), Турлок (6) и несгруппированные (2). Среди них выделяются массовостью или тяжестью течения у человека лихорадки Буньямвера и Бвамба, калифорнийский энцефалит. Род флебовирусов содержит 31 вирус, среди них возбудители москитных лихорадок, лихорадки долины Рифта. Род нейровирусов включает 28 вирусов, сгруппированных в серологические группы Крымско-Конголезской геморрагической лихорадки (3), Дера Гази Хан (6), Хьюге (8), Найроби (3), Кальюб (2), Сахалин (6). Наибольшее значение имеют геморрагические лихорадки. Большинство наировирусов имеет между собой сложные серологические связи [Casals J., Tignos G., 1980]. Род уукувирусов включает 8 вирусов, из которых наибольшее значение имеет вирус уукуниеми. Выделены дополнительные 4 группы, включающие вирусы Бакау (2), Кайсоди (3), Мапути (4), Тогото (2) и неклассифицированные (11), — всего 22 вируса. Таким образом, речь идет об обширной группе арбовирусов с четко сложившейся экологией (природные очаги, теплокровные животные, кровососущие членистоногие). Арбовирусы распространились на все материки и все климато-географические зоны Земли. После этих заключений попытаемся дать экологический анализ буньявирусов и проследить возможные пути их эволюции.

Род буньявирусов включает свыше 100 представителей, относящихся к 16 комплексам. Многие из представителей рода, особенно из комплекса вирусов калифорнийского энцефалита, патогенны для человека. Подавляющее большинство вирусов этого рода экологически связано с комарами, в ряде случаев с мокрецами, и распространено в Америке. Представители некоторых комплексов частично (Буньямвера и др.), преимущественно (Симбу и др.) или исключительно (Бвамба и др.) обнаружены в Африке. Незначительное количество вирусов, главным образом из числа связанных с птицами и домашними животными, распространено также в Европе, Азии и Австралии. Помимо двух вирусов из антигенной группы Кунгол (род буньявирусов), к началу 1982 г. в Австралии выделено 5 вирусов из антигенной группы Симбу (род буньявирусов). Как и подавляющее большинство вирусов этой группы африканского происхождения, австралийские вирусы группы Симбу связаны с мокрецами и крупным рогатым скотом. Ареалы большинства представителей рода ограничиваются экваториальным и субэкваториальным климатическими поясами (табл. 13). В тропиках и субтропиках число вирусов в 2 раза, а в умеренном поясе в 4 раза меньше.

Таблица 13. Распространение разных экологических и систематических ррупп буньявирусов в различных климатических поясах

Примечание. В скобках — число вирусов. К — комары, Кл — клещи, М — москиты, Мк — мокрецы.

Род флебовирусов включает около 30 представителей, в том числе возбудителей москитных лихорадок, лихорадки долины Рифт, имеющих в эндемических районах большое эпидемиологическое значение. В экологии флебовирусов наряду с комарами определенное значение имеют москиты. В распространении флебовирусов наблюдаются те же основные закономерности, что и буньявирусов: связь с американским, а для некоторых представителей с африканским континентом, преимущественная приуроченность к экваториальному и субэкваториальному климатическим поясам. В тропики-субтропики заходят ареалы 2—3 флебовирусов, связанных с синантропными биоценозами. В умеренном климатическом поясе флебовирусов нет.

Род наировирусов охватывает около 25 представителей, в том числе возбудителей болезней домашних животных (болезни овец Найбори) и человека (крымской геморрагической лихорадки). Наировирусы распространены в Африке и Азии. Исключение составляют несколько вирусов, экологически связанных с птицами и занимающих специфические, но сходные между собой экологические ниши на стыках умеренного и субарктического климатических поясов всех континентов [Львов Д. К., Ильичев В. Д., 1979]. Практически все наировирусы в отличие от представителей двух описанных выше родов являются перманентными паразитами иксоидных клещей. Несколько больше наировирусов выявлено в тропиках, причем там вирусы адаптированы в основном к аргасовым клещам. Род уукувирусов включает 6—7 представителей, значение которых в патологии человека не выяснено. Они адаптированы к субтропическим и умеренным климатическим условиям, являются паразитами иксоидных клещей, хотя для некоторых из них доказана способность к репликации в организме комаров с последующей биологической трансмиссией.

Круг позвоночных «хозяев» буньявирусов широк. Из вирусов, выделенных от позвоночных, больше 50% связаны с грызунами и зайцеобразными, около 25%—с птицами, около 25%—с жвачными и другими домашними животными. Ряд вирусов связан с сумчатыми, летучими мышами, приматами и другими животными.

Характер взаимоотношений буньявирусов с членистоногими тот же, что и тогавирусов. При этом все буньявирусы в отличие от некоторых представителей семейства тогавирусов являются паразитами членистоногих, преимущественно насекомых — комаров, москитов, мокрецов (роды бунья- и флебовирусов). Большинство буньявирусов передается комарами подсемейства Culicinae, причем по крайней мере для некоторых из вирусов показана способность к трансовариальной и половой передаче [Calosher С., 1980]. Сходна с тогавирусами и приуроченность большинства буньявирусов к экваториальному и субэкваториальному климатическим поясам. Все это дает основание предполагать и похожие пути эволюции вирусов этих двух семейств. Эволюцию относительно немногочисленных, адаптированных к иксодовым клещам родов наиро- и уукувирусов следует расценивать как адаптацию популяций вирусов к относительно суровым засушливым областям тропиков — субтропиков и неблагоприятным в температурном отношении районам умеренного климатического пояса.

Буньявирусы имеют сегментированный геном (3 сегмента), что объясняет высокую частоту рекомбинаций при репликации двух разных вирусов в одной клетке [Bishop D« Shope R., 1979]. В естественных условиях такая ситуация может возникнуть при одновременном заражении «хозяина» разными буньявирусами. Высокая частота рекомбинаций (по крайней мере у близкородственных вирусов) с последующим отбором рекомбинантов, обладающих высокой экологической иластичностью, вероятно, лежит в основе эволюции буньяви- русов.

Итак, буньявирусы, как и тогавирусы, можно рассматривать в качестве паразитов членистоногих (прежде всего комаров), с центром формирования первичного ареала в климатических условиях, аналогичных условиям экваториального и субэкваториального поясов.

Современное распространение представителей родов бунья- и флебовирусов на всех континентах можно расценивать как свидетельство в пользу их древнего происхождения. Вероятно, паразитирующие в комарах лрабуньявирусы возникли в соответствующих климатических условиях Гондваны в палеогене (30—40 млн лет назад). В дальнейшем формировались обособленные антигенные комплексы по мере отделения Америки (эоцен — олигоцен) и Австралии (на границе олигоцена и миоцена была кратковременная связь Австралии с Южной Америкой). Формирование связанных с иксодовыми клещами наиро- и уукувирусов, учитывая их современное афро-евро-азиатское распространение, произошло позднее, в конце миоцена — в плиоцене. Именно в это время наибольшее развитие получили саванная и степная фауны. Представители этих родов не сумели проникнуть на американский и австралийский континенты. Исключение составляют некоторые вирусы из комплексов Хьюз, Уукуниеми и Сахалин, экологически связанные с птицами. Обмен популяциями вирусов на разных материках в этих случаях осуществляется во время миграций птиц.

Ареал вирусов крымской геморрагической лихорадки (КГЛ), охватывающий огромные территории в Африке, южной Европе и западной Азии, приурочен в основном к полупустынным и степным ландшафтам. В этих условиях возбудитель адаптировался к иксодовым клещам, в основном рода Hyatomma. Расширение ареала возбудителя на север произошло за счет адаптации к клещам Rhipicephalus rossicus и Dermacenter marginatus, которые более приспособлены к переживанию в холодные зимы по сравнению с основным резервуаром вируса Hyatomma marginatum. В суровых для передающихся комарами буньявирусов условиях вирус переживает за счет длительной персистенции в разных стадиях метаморфоза клещей с трансстадиальной и трансовариальной передачей. В организме позвоночных длительность жизни популяции вирусов ограничивается лишь 7—10 днями. Широту ареала возбудителя и пределах трех континентов можно объяснить перегонами на протяжении многих веков скота по караванным путям и переносом зараженных клещей на огромные расстояния. Существующие эпидемиологически значимые очаги КГЛ могут исчезать при изменении экологической структуры. Например, развитие ирригационного хлопководства ведет к исчезновению в условиях Средней Азии эпидемиологически значимых переносчиков.

Другим примером эволюции буньявирусных инфекций является лихорадка Рифт-валли. До 70-х годов инфекция была известна в восточной и южной Африке, где она вызывала тяжелые эпизоотии, особенно среди овец. С середины 70-х годов эпизоотии появились также в Судане. В 1977 г. тяжелая эпизоотия среди овец, коров, буйволов и верблюдов возникла в АРЕ. Занос возбудителя в АРЕ из Судана произошел, вероятно, в результате импорта больных верблюдов или других домашних животных. В АРЕ эпизоотия сопровождалась Обширной эпидемией среди людей с высокой смертностью. Заражение людей осуществлялось главным образом при употреблении в пищу мяса больных животных [Bishop D., Shope R., 1979]. В связи со значительным экспортом домашних животных из АРЕ в другие страны Средиземноморского бассейна имеется серьезная угроза дальнейшего распространения ареала лихорадки Рифт-валли.

Как уже отмечалось, происхождение обширной группы буньявирусов остается неясным, и можно лишь повторить то, что было сказано о тогавирусах. По-видимому, расселение этих вирусов по Земле и формирование разных типов природных очагов произошли в середине кайнозоя, и с тех пор буньявирусы мало эволюционировали, сохранив антигенное родство видов, расселившихся далеко друг от друга и разобщенных в течение многих миллионов лет. Ни один из этих вирусов не стал постоянным паразитом человека или домашних животных и деятельность человека привела лишь к тому, что иногда в эпизоотию активно включаются домашние животные (болезнь овец Найроби). Вероятно, деятельность человека приводит к разрушению биоценозов, необходимых для циркуляции этих вирусов, а невысокая патогенность большинства из них для человека и домашних животных делает маловероятным формирование антропургических очагов.

Однако контакт человека с буньявирусами не всегда был благополучен, примером чему может служить история КГЛ. Хотя упоминание об этой болезни встречается в таджикских летописях XII в., однако эпидемия привлекла внимание к болезни только в 1944 г., когда на освобожденной от немецких захватчиков территории Крыма возникли вспышки тяжелой геморрагической лихорадки среди войск и гражданского населения. При изучении этой болезни была установлена ее природная очаговость. Заражение наступает при укусах клещей родов Hyalomma, Rhipicephalus и Dermacenter. Теплокровными «хозяевами» и возможными носителями вируса являются зайцы, а также рогатый скот. Нарушение существовавшего экологического равновесия в результате войны подвергло людей влиянию биотических факторов, в результате которого и возникли эпидемические вспышки КГЛ. В дальнейшем было установлено, что эта болезнь, точнее, ее природные очаги, встречаются в степных и полупустынных районах Средней Азии, Северного Кавказа, Прикаспия, Закавказья, а также в Болгарки и Югославии. Наблюдались внутрибольничные заражения медицинского персонала. Сходный, иммунологически родственный вирус был обнаружен в Конго (Заире), Уганде, Нигерии, где он также вызвал вспышки заболеваний среди людей. Будущие исследования покажут, являются ли эти два изолированных друг от друга ареала реликтовыми или они связаны между собой (например, при помощи перелетных птиц), или же, наконец, существуют и другие природные очаги родственных вирусов.

Сходными эпизодами явились вспышки заболеваний людей и животных, вызванные вирусом лихорадки Рифт-валли, вирусами калифорнийского энцефалита, вирусом Оропуш и др. Поэтому дальнейшие контакты человека с природными очагами буньявирусных инфекций могут принести неожиданности.

Отдельного упоминания заслуживают москитные лихорадки. Эти заболевания вызываются группой иммунологически родственных буньявирусов. Заболевания встречаются на всех материках в тропической и субтропической зонах. Их природные очаги обусловлены циркуляцией вирусов среди мелких грызунов (для очагов їв Средней Азии) и москитов. Однако на Средиземноморском, Черноморском и Каспийском побережьях, а также в прилежащих глубинных районах Африки, Европы и Азии на природные очаги москитной лихорадки повлияла деятельность человека. Периодически наблюдаются вспышки москитной лихорадки в городах, где вирус передается москитами от человека человеку, временно «отрываясь» от своих природных резервуаров. Создается ситуация, аналогичная той, которая неоднократно наблюдалась в городских очагах японского энцефалита.

Заключим эту главу упоминанием о геморрагических лихорадках с почечным синдромом, ареал возбудителей которых распространяется от Кореи до Балкан и Западной Европы. Корейская геморрагическая лихорадка привлекла особое внимание вследствие тяжести болезни, и вирус, названный Хантаан, был выделен от полевой мыши Apodemus agrarius [Lee H. et al., 1978]. Широкий ареал этой группы заболеваний и наличие ряда различных вирусов, составляющих данную группу [Schmaljohn С. et al., 1985], позволяют выделить их в отдельный род данного семейства, который уже сейчас насчитывает не менее 4 серологических групп [Lee R. et al., 1984]. Данная группа заболеваний не только охватывает практически всю Евразию, но имеются серологические доказательства [Gajdusek D., 1982], а также прямые выделения вируса в Северной и Южной Америке.