ФЛАВОНОИДЫ: БИОХИМИЯ, БИОФИЗИКА, МЕДИЦИНА - Тараховский Ю. С. - 2013

ЧАСТЬ 1. ВАЖНЕЙШИЕ ФЛАВОНОИДЫ

1.9. Антоцианы (антоцианины)

Слово «антоциан» происходит от греческих слов (антос) - «цветок» и(цианос) - «голубой». Антоцианы - ярко окрашенные флавоноиды, присутствующие в клеточных вакуолях. Яркая окраска антоцианов очень разнообразна в пределах всего видимого спектра и сильно зависит от рН среды. Поэтому об окраске антоцианов можно говорить весьма условно, учитывая характерные особенности тканей растения и условия окружающей среды.

Антоцианы определяют окраску цветов и плодов, а также могут присутствовать в других частях растений. Например, они присутствуют в листьях, где их количество существенно возрастает осенью, что определяет красные тона осенней листвы, в то время как желтые тона связаны с присутствием каротиноидов. Необходимо отметить, что антоцианы присутствуют также в стволе и корнях некоторых растений. Антоцианы цветов участвуют в привлечении насекомых-опылителей. Антоцианы придают листьям камуфляжную или отпугивающую окраску против вредителей. Кроме того, они могут служить фильтром, защищающем растение от избыточной солнечной радиации. Антоцианами чрезвычайно богаты ягоды черной смородины. Они содержат 250 мг антоцианов на 100 г веса свежих ягод. Большая часть антоцианов содержится в кожуре ягод.

Молекулы антоцианов имеют положительный заряд, что повышает их растворимость в воде, особенно в кислых средах. Кроме того, в тканях растений антоцианы часто присутствуют в гликозилированной форме, благодаря чему их растворимость в воде возрастает.

1.9.1. Примеры типичных антоцианов

К настоящему времени идентифицировано более тридцати различных мономерных форм антоцианинов, при этом более 90 % всех известных антоцианинов основаны на шести различных молекулах, включая пеларгонидин, цианидин, пеонидин, дельфинидин, петунидин и мальвидин (рис. 20). Эти молекулы, в комбинации с различными сахарами и полифенолами, большей частью флавоноидами, образуют огромное количество молекул. В настоящее время найдено более 500 растительных пигментов, содержащих антоцианы, и число идентифицированных веществ быстро растет по мере совершенствования методов анализа. Разнообразие антоцианов подробно описано в монографиях и обзорах различных авторов.

Рис. 20. Антоцианы и их 3-О-гликозиды.

Ауратинидин - водорастворимый антоциан, присутствующий в вечнозеленых растениях рода Impatients, особенно в Impatiens platypetala, произрастающих на острове Ява, а также на других островах Индонезии. Благодаря ауратинидину цветы этого растения окрашены в ярко-оранжевый цвет. Ауратинидин присутствует также в цветах декоративных растений из Южной Америки семейства альстрёмерия (Alstroemeria), принадлежащего к лилиецветным. В цветах этих растений преобладают преимущественно желтые, красные и оранжевые тона.

Цианидин - это пигмент, присутствующий во многих ягодах красного цвета: винограде, чернике, ежевике, голубике, вишне, клюкве, бузине, боярышнике, малине и др. Он присутствует также в красном луке, красной капусте. Красный цвет цианидина проявляется в кислой и слабокислой среде, тогда как в нейтральной или щелочной средах его цвет меняется на фиолетовый. Известен также 3-О-гликозид цианидина антирринин, присутствующий в цветах растения антирринум (львиный зев, Antirrhinum majus), в ягодах черной смородины (Ribes nigrum), в плодах пальмы асаи (Euterpe oleracea), растущей на берегах Амазонки и известной своими лекарственными и питательными свойствами, а также в плодах китайского растения личи (Litchi chinensis), прозванного китайской сливой. Другой 3-О-гликозид цианидина, хризантемин, присутствует в черной смородине, в суданской розе гибискус (Hibiscussabdariffa), в цветах большеголовника (Rhaponticum scariosum), принадлежащего к семейству астровых, в плодах сливы (Prunus domestica), в плодах пальмы асаи (Euterpe oleracea).

Дельфинидин придает синюю окраску цветам, например, фиалке (Viola odorata) или живокости (Delphinium elatum). Он также придает красновато-синий оттенок некоторым сортам винограда и плодам граната (Punicia granatum). 3-О-глюкозиды дельфинидина миртиллин и тюльпанин присутствуют в плодах черной смородины. Миртиллин присутствует также в плодах черники и клюквы. Тюльпанин ответствен за окраску цветов тюльпана (Tulipa), альстрёмерии (Alstromeria), барбариса

(Berberis), гименокаллиса (Hymenocallis), маниока (Maniot), присутствует в плодах баклажана (Solanum melongena).

Пеларгонидин придает растениям оранжевый цвет и присутствует в цветах пеларгонии (Pelargonium) семейства гераниевых, в плодах малины и ежевики (Rubis), земляники (Fragaria), черники и клюквы (Vaccinium), сливы (Prunus), граната (Punicia). В больших количествах он присутствует в красной фасоли (Phaseolus).

Мальвидин, его глюкозид оенин, а также галактозид примулин имеют голубой цвет и присутствуют в лепестках примулы (Primula), анагаллиса (Anagallis). Оенин присутствует также в красном винограде и вине.

Петунидин - водорастворимый пигмент темно-красного или пурпурного цвета. Присутствует в лепестках различных видов петуньи (Petunia). Кроме того, присутствует во многих ягодах семейства розоцветных, имеющих красный или черный цвета. Например, в плодах черноплодной рябины (Aronia melanocarpa), аронии красной (Aronia arbutifolia), рябины обыкновенной (Sorbus aucuparia), в ирге ольхолистной (Amelanchier alnifolia), а также в различных видах красного винограда (Vititis vinifera, Vitis rotundifolia).

Пеонидин - это пигмент пурпурно-красного цвета, найденный в лепестках пионов (Peonia). Он участвует в окрашивании лепестков многих цветов, например, растений семейства вьюнковых, включая ипомею (Ipomoea violacea), присутствует также в плодах различных видов клюквы (Vaccinum). Пеонидин-3-О-глюкозид присутствует в красных сортах винограда, в красном луке.

В растениях часто присутствуют более сложные молекулы, в которых соединены молекулы цианидинов и других флавоноидов, например, катехинов, как это видно в молекуле катехин-мальдивин- гликозида (рис. 20), присутствующего в плодах земляники. Еще более сложный комплекс гликозида дельфинидина и кемпферола (рис. 21А) был обнаружен в цветах агапантуса (Agapanthus), имеющих нежно-голубой цвет. В данной молекуле дигликозид р-кумароил дельфинина присоединен к тригликозиду кемпферола через эфирные связи сукциниловой кислоты. Это вещество является наглядным примером антоцианового пигмента, в котором соединены различные молекулы.

Рис. 21. Сложные и необычные молекулы антоцианов. А - гликозид дельфинидина и кемпферола. Б - редкие производные антоцианов.

К антоцианам относят также молекулы, образованные путем модификации антоцианидина, наблюдающейся у некоторых растений. Так, в печеночном мхе (Ricciocarpos natans) были обнаружены рицциноидины (рис. 21Б). Мох сфагнум (Sphagnum) содержит сфагнорубин. Этот антоциан плохо растворим в воде, прочно прикреплен к клеточным стенкам и поэтому экстрагируется с большим трудом. Розацианин - фиолетовый пигмент, присутствующий в лепестках розы (Rosa hybrida), растворим в кислых смесях воды и спирта. В нейтральных средах он выпадает в осадок. Это первый обнаруженный антоцианид, имеющий замещение в положении С4.

1.9.2. Потребление и биодоступность антоцианов

Антоцианы присутствуют во многих продуктах, употребляемых в пищу. В специально проведенных гедонических тестах (тестах, определяющих удовольствие) с группой детей, было обнаружено, что соки и их смеси, содержащие наибольшие концентрации антоцианов, например, смесь красного виноградного сока с черничным, были наиболее предпочтительными. Однако существуют сомнения относительно усвояемости антоцианов и возможности использования этих веществ для лечения заболеваний внутренних органов. Особенно это касается больших молекул гликозидов антоцианов, в состав которых могут входить также другие флавоноиды. Исследование проницаемости слоя эпителиальных клеток кишечника Сосо-2 в отношении димера флавоноида и антоциана: (+)-катехин-(4,8)-мальдивин-3О-глюкозида показало, что это вещество проникает через указанную модель эпителия лучше, чем димер катехин-катехин, но хуже, чем мономер катехина, или мальдивин-3- глюкозида. Однако в пищеварительном тракте часть антоцианов деградирует. Так, цианидин и пеларгонидин образуют протокатехиновые кислоты и 4-гидроксибензойную кислоту. Уже в желудке около 20 % антоцианов может деградировать, тогда как их гликозиды остаются интактными. При последующей обработке ферментами поджелудочной железы и пищеварительных процессах в кишечнике устойчивость сохраняет пеларгонин-3-глюкозид, тогда как содержание цианидин-3-глюкозида снижается на 30 %. После поступления в кровь и доставки в печень наблюдаются дальнейшие метаболические преобразования этих веществ. В эндоплазматическом ретикулуме клеток печени 65 % гликозидов пеларгонина образует 4-гидроксибензойную кислоту и глюкуроновые конъюгаты, тогда как 43 % гликозидов цианидина образует протокатехиновую кислоту и три различных глюкуроновых конъюгата. Агликоны этих антоцианов деградируют полностью. Оставшаяся часть гликозидов антоцианов может присутствовать в крови в свободном виде. Возможность поступления в кровь антоцианов из соков была также показана в экспериментах in vivo на мышах, а также в клинических исследованиях. После потребления добровольцами 0,8 мг антоцианов на кг веса наибольшая концентрация этих веществ в крови (32,7 ± 2,9 нмоль/литр) наблюдалась через 1,3 ч после потребления. В течение первых двух часов наблюдалась также максимальная скорость выведения антоцианов с мочой. Однако общее выведение антоцианов из организма в течение первых суток не превышало 0,25 %.

1.9.3. Антиоксидантное действие

Антиоксидантные свойства соков из различных фруктов обычно коррелируют с содержанием антоцианов и других полифенолов, хотя в различной степени для разных компонентов. Так, в вишневом соке содержание мономерных форм антоцианов составляет 350-633 мг/л, причем основным компонентом является цианидин-3-глюкозилрутинозид (140320 мг/л). Найдена значительная корреляция между антиоксидантными свойствами сока и содержанием этого вещества, тогда как корреляция между содержанием мономерных форм антоцианов была незначительной. Напротив, анализ антиоксидантных свойств различно окрашенных сортов риса показывает низкую корреляцию с содержанием антоцианов риса: цианидин-3-глюкозида, пеонидин-3-глюкозида и мальвидина. Это позволяет предположить, что основная антиоксидантная активность рисового экстракта определяется не антоцианами, а другими полифенольными компонентами. Анализ способности антоцианов связывать радикалы в клетках ретины показал, что активность олигомеров антоцианов была очень высока и сравнима с активностью витамина Е. Кроме того, антоцианы увеличивали активность супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и глутатион-S-трансферазы. Эти вещества ингибировали остановку деления клеток пигментного эпителия сетчатки (АRPE-19), вызванную присутствием перекиси водорода. Ежедневное потребление экстракта кожицы винограда повышало антиоксидантные свойства плазмы крови у крыс как в нормальных условиях, так и в состоянии стресса, инициированного четыреххлористым углеродом.

Экстрагирование антоцианов метанолом позволяет достигать значительно более высоких концентраций этих веществ в сравнении с водными экстрактами. Было обнаружено, что метаноловый экстракт из плодов черной смородины способен снижать окислительное повреждение кератиноцитов под действием ультрафиолета. Кроме того, антоцианы повышали экспрессию клеточных антиокислительных ферментов: каталазы, митохондриальной супероксиддисмутазы MnSOD (или SOD2), глутатионпероксидазы (Gpx1/2), глутатион-S-трансферазы (Gsta1). Аналогичным действием обладал экстракт антоцианов гибискуса (Hibiscus sabdariffa), способный эффективно удалять радикалы и активировать ферменты антиоксидантной защиты клетки.

1.9.4. Антиканцерогенное действие

В экспериментах in vitro было обнаружено, что потребление кожуры ягод черной смородины потенциально способно предотвращать развитие карциномы печени благодаря подавлению пролиферации клеток опухоли. Защитное действие этих веществ было также продемонстрировано в экспериментах на животных, у которых канцерогенез печени был индуцирован диэтилнитрозамином.

Более дешевым источником антоцианов, способных предотвращать развитие канцерогенеза, является богатый антоцианами экстракт жмыха черного винограда, действие которого на животных исследовали в отношении аденомы кишечника. При исследовании действия экстрактов красного винограда и черники на клетки карциномы прямой кишки человека было обнаружено, что эти агенты способны защищать ДНК от повреждений, вызванных нарушением работы топоизомеразы под действием ингибиторов топоизомеразы, например, доксорубицина. Авторы предупреждают, что потребление большого количества антоцианов может препятствовать действию доксорубицина в ходе терапевтических процедур.

Антоцианы черного риса, при потреблении в количестве 100 мг/кг веса могут существенно подавлять рост опухоли рака молочной железы, как это было показано в экспериментах на животных, а также на клетках рака молочной железы человека. Действие этих агентов сопровождалось подавлением экспрессии факторов ангиогенеза опухолевых тканей MMP-9, MMP-2 и uPA. Аналогичный эффект наблюдался также под действием антоцианов красного сорго. Эти вещества инициировали апоптоз клеток рака молочной железы человека, при этом наблюдалась фрагментация ДНК, характерная для процессов апоптоза.

Анализировалась также антиканцерогенная активность отдельных антоцианов. Так, дельфинидин способен ингибировать глиоксалазу-1, которая ответственна за удаление метилглиоксаля - побочного продукта гликолиза, способного инициировать апоптоз. Сравнительное исследование дельфинидина, цианидина и пеларгонидина показало, что дельфинидин обладает наибольшей активностью. Только дельфинидин способен подавлять активность глиоксалазы в такой степени, что накапливающийся в клетках метилглиоксаль способен инициировать апоптоз клеток лейкемии человека HL-60. Дельфинидин и цианидин, но не пеларгонидин и мальвидин способны проявлять избирательную цитотоксическую активность в отношении клеток рака прямой кишки LоVо и LоVо/ADR, но не нормальных клеток Сосо-2. Их действие связано с накоплением реактивных форм кислорода, ингибированем глутатионредуктазы и расщеплением глутатиона. Дельфинидин инициирует формирование аутофагосом и аутолизосом и таким образом способствует аутофагии клеток рака шейки матки Helа. На клетках рака молочной железы показано, что дельфинидин способен ингибировать сигнальные пути тирозиновой протеинкиназы HER2 и внеклеточной сигнал-регулируемой киназы Erк1/2, что вызывает подавление роста этих клеток. Очевидно, что антоцианы способны переключать различные модели апоптоза на различных раковых клетках. Так, дельфинидин и цианидин-3-рутинозид инициируют некроз клеток карциномы печени, что предположительно связано с инициацией процессов аутофагии и полностью подавляется 3- метиладенином, который является ингибитором фосфоинозитид-3-киназы, ответственной за процессы аутофагии.

Цианидин может препятствовать развитию рака кожи, поскольку способен подавлять индуцируемую ультрафиолетом экспрессию циклооксигеназы СОХ-2. Этот эффект достигается путем супрессии митоген-активируемых протеинкиназ МКК4 и МEК1, а также протоонкогенной протеинкиназы Raf-1 путем непосредственного связывания с ними. Цианидин-3-глюкозид способен непосредственно взаимодействовать и ингибировать онкогенную тирозинкиназу и благодаря этому подавлять экспрессию СОХ-2 и блокировать сигнальный путь регуляции Fyn. Цианидин-3-глюкозид способен также подавлять факторы метастазирования клеток рака молочной железы, инициируемые этиловым спиртом. Снижается способность к миграции, к адгезии к поверхности соседних клеток и инвазии путем формирования лемеллоподий. Этот эффект достигается путем ингибирования, этанол- индуцированного фосфорилирования таких сигнальных белков, как рецептор эпидермального фактора роста ErbВ2, киназа фокальной адгезии FАК и других, участвующих в активации процессов клеточной миграции и инвазии. Процессы метастазирования клеток рака легких могут также подавляться пеонидин-3-глюкозидом, который ингибирует процессы движения иинвазии раковых клеток благодаря подавлению фосфорилирования экстраклеточной сигнал-регулируемой киназы ERК1/2, являющейся членом митоген-активируемой протеинкиназы МАРК. Таким образом, предполагается, что пеонидин-3-глюкозид действует через регуляторный путь МАРК.

Как указывалось, выше, антоцианы плохо усваиваются организмом вследствие их деградации. Однако было обнаружено, что продукты деградации также могут обладать антиканцерогенной активностью. Так, было показано, что галловая и 3 -О-метилгалловая кислоты, образующиеся в кишечнике в результате деградации антоцианов под действием микрофлоры, способны снижать выживаемость клеток рака прямой кишки значительно эффективнее, чем мальвидин-3-глюкозид, благодаря ингибированию факторов транскрипции NF-кВ, АР-1, SТАТ-1, ОСТ-1.

1.9.5. Нейропротекторное действие

Антоцианы способны положительно влиять на мозговую деятельность. В экспериментах на животных было показано, что богатые антоцианами ягоды шелковицы (Morus atropurpúrea) могут замедлять процессы старения и развития болезни Альцгеймера. В мозге мышей, в диете которых содержались антоцианы, наблюдалось меньшее содержание амилоидного белка, а также более высокая активность антиоксидантных ферментов, снижалось содержание продуктов окисления липидов. При этом отмечалось увеличение способности к обучению, а также улучшение памяти. У крыс с экспериментально инициированным диабетом существенно улучшалась память и способность к обучению при длительном введении в рацион цианидин-3-глюкозида. Цианидин-О-3-глюкопиранозид оказывал нейропротекторное действие против токсичного полипептида из амилоидного белка. Снижалась гибель нейронов вследствие апоптоза и некроза, предотвращалось связывание амилоидного полипептида с плазматической мембраной нейронов и последующее нарушение целостности мембран.

В исследовании терапевтической эффективности антоцианов голубики в лечении повреждений спинного мозга был обнаружено, что у животных, имеющих в рационе указанные антоцианы (20 мг/кг веса), существенно быстрее восстанавливались локомоторные функции, снижалась гибель нейронов, посттравматический глиальный рубец был меньше. Цианидин-3-О-глюкозид из ягод вишни и общий экстракт антоцианов из малины также оказывали защитный эффект при локальной ишемии мозга. При этом наблюдалось снижение уровня супероксида и блокирование выхода из митохондрий фактора индукции апоптоза. Снижалась гибель нейронов. Аналогичное действие оказывал цианидин-3-глюкозид из шелковицы при экспериментально инициированном кислородном и глюкозном голодании мозга животных. Цианидин-3-глюкозид также защищает от нейротоксического действия алкоголя развивающийся мозг плода. Известно, что киназа гликогенсинтазы 3β (GSK3β) является медиатором гибели нейронов. Активность этого белка является главной причиной гибели нейронов при алкогольном отравлении. Было обнаружено, что инъекция указанного антоциана в брюшину способна ингибировать активность GSK3β, при этом наблюдается также снижение инициированной алкоголем активности каспазы-3, снижется уровень малонового диальдегида и цитозольного фактора нейтрофилов р47fox в нейронах, что препятствует гибели нейронов.

1.9.6. Защита сердечно-сосудистой системы

Действие флавоноидов на сердечно-сосудистую систему очень разносторонне. В сравнительном исследовании действия флаванонов, флаванолов, флавонов, антоцианов и флаван-3-олов на кровяное давление и эластичность сосудов, проведенном на 1898 женщинах Британии в возрасте от 18 до 75 лет, была статистически достоверно установлена способность антоцианов снижать артериальное давление и повышать эластичность сосудов артериальной системы. При этом использование других флавоноидов, а также потребление вина не оказывали никакого влияния. Хотя действие антоцианов было статистически достоверным, следует отметить, что наблюдаемые изменения были невелики. Изменение систолического давления составляло -3,0 ± 1,4 мм рт. ст., среднего артериального давления - -2,3 ± 1,2 мм рт. ст., частоты пульса - -0,4 ± 0,2 уд./сек. Снижение верхнего внутривенного давления было обнаружено также в экспериментах на крысах, получавших цианидин-О-глюкопиранозид. Способность снижать артериальное давление возможно связана с тем, что антоцианы, например, дельфинидин и цианин, блокируют сигнальную систему гормональной регуляции кровяного давления ренинангиотензин вследствие ингибирования активности ангеотензин-превращающего фермента. Кроме того, антоцианы действуют на генетическом уровне и способны подавлять продукцию мРНК ренина и соответственно снижать уровень этого гормона в крови.

Известно, что процесс агрегации тромбоцитов является ключевым фактором развития атеросклероза. Было обнаружено, что дельфинидин-3- глюкозид может ингибировать активацию тромбоцитов и благодаря этому существенно подавлять процессы образования тромбов в сосудах. Этот эффект связан со снижением фосфорилирования аденозинмонофосфат- активируемой протеинкиназы тромбоцитов. Кроме того, в исследовании действия антоцианов черного риса было обнаружено подавление гиперактивности тромбоцитов благодаря снижению уровня тромбоксанов А(2), простоциклина, водорастворимого Р-селектина и кальмодулина плазмы крови.

Кроме того, антоцианы черники способны снижать уровень холестерина в крови благодаря нормализации процессов его удаления печенью. При этом снижается также содержание в крови уровня продуктов окисления липидов, подавляются воспалительные процессы и повышается барьерная функция эпителия благодаря увеличению адгезии между клетками и снижению проницаемости межклеточных промежутков. Снижение уровня холестерина в крови наблюдалось также при действии цианидин-3-О-β-глюкозида. При этом повышалась активность NО-синтазы и повышался уровень NO в крови.

Антоцианы, например, дельфинидин, способны защищать сосудистый эпителий, препятствовать развитию воспалительных процессов сосудистой системы благодаря снижению уровня продуктов окисления липидов, повышению активности антиоксидантной системы клеток и повышению уровня окиси азота в крови. Мальвидин-3-глюкозид также защищает клетки эндотелия, препятствуя апоптозу, благодаря ингибированию митохондриальной сигнальной системы апоптоза. При этом наблюдается активация каспазы-3 и -9, повышается экспрессия белка Bax. Наблюдается также рост биосинтеза NO в крови, повышается экспрессия циклооксигеназы COX-2 и интерлейкинов IL-6 благодаря снижению активности ядерного фактора NF-кВ.

1.9.7. Противовоспалительная активность

Противовосплительное действие антоцианов было показано в эксперименте на 150 добровольцах, страдающих гиперхолестеринемией, в диету которых добавляли 320 мг смеси антоцианов в день в течение 24 недель. В результате было обнаружено существенное снижение содержания индикаторов воспаления в плазме крови, таких как высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP), растворимый фактор клеточной адгезии (sVCAM-1), снижалась концентрация липопротеинов низкой плотности и повышалась концентрация липопротеинов высокой плотности, что является благоприятным индикатором в лечении атеросклероза.

Противовоспалительное действие различных антоцианов широко исследуется также на культурах клеток различных тканей. Так, цианидин-3- Oβ-D-гликозид из черного риса и обычно присутствующие в крови продукты биодеградации этого вещества - цианидин и протокатехиновая кислота, обладают противовоспалительным действием в отношении макрофагов RAW 264.7. При этом наблюдается подавление продукции провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухолей TNF-α и интерлейкина IL-1β. Снижается содержание таких медиаторов воспаления, как NO и простагландин E2, снижается экспрессия генов синтазы окиси азота (iNOS) и циклооксигеназы-2 (COX-2). Таким образом, регуляторное воздействие осуществляется через сигнальные пути, ведущие к ядерному фактору транскрипции NF-kB и митоген-активируемой протеинкиназе MAPK, участвующим в экспрессии генов воспалительных процессов. Аналогичное действие этого антоциана было обнаружено в отношении моноцитов человека ТНР-1, однако, по мнению авторов данного исследования, в этом случае подавление активности NF-kB было связано с ингибированием фосфорилирования ядерного фактора 1кВα, который препятствует связыванию фактора транскрипции NF-кВ с молекулой ДНК. Исследование действия цианидин-3-Oβ-D- гликозида на тучные клетки позволило обнаружить способность к подавлению анафилактической реакции, связанной с выбросом гистаминов, что также осуществлялось через сигнальные пути NF-kB и p38MAPK.

В исследовании действия дельфинидина из плодов граната на синовиальные фибробластоподобные клетки MH7A наблюдалось подавление экспрессии генов NF-kB и генов провоспалительных цитокинов, что потенциально может препятствовать развитию ревматоидного артрита. При этом впервые было показано, что действие дельфинидина осуществляется благодаря ингибированию ацетилтрансферазы гистонов (HAT) и, вследствие этого, подавлению ацетилирования субъединицы р65 (известной также как RELA), являющейся частью ядерного фактора транскрипции NF-kB. Таким образом, дельфинидин был отнесен к классу ингибиторов ацетилтрансферазы гистонов - фермента, участвующего в регуляции экспрессии генов.

1.9.8. Защита против диабета и ожирения

Способность антоцианов препятствовать накоплению жировых отложений и развитию преддиабетических состояний, а также облегчать течение диабета второго типа установлена многими исследователями, что отражено в недавно опубликованном обзоре.Например, в исследовании влияния антоцианов земляники на послеобеденные изменения концентрации веществ у пациентов, страдающих избыточным весом, показало, что антоцианы земляники, в частности, пеларгонин-О-3- глюкозид, способны инициировать существенное снижение факторов воспаления и повышение чувствительности тканей к инсулину. В другом исследовании группы пациентов, страдающих гиперхолестеринэмией, было показано, что очищенная фракция антоцианов (300 мг в день), улучшает функционирование эндотелия, предотвращает воспалительные процессы, нормализует липидный состав плазмы крови. Молекулярные механизмы действия антоцианов исследовались на клетках различных тканей. Эти исследования обычно проводили с использованием цианидин-3-О-глюкозида из черной фасоли в качестве широко распространенного и доступного представителя антоцианов. Исследования показали, что цианидин-3-О-глюкозид способен понижать чувствительность клеток различных тканей к инсулину, снижать уровень сахара, свободных жирных кислот и триглицеридов в крови, снижать в крови концентрацию факторов воспаления, таких, как фактор некроза опухолей TNF-α, интерлейкин IL-6, хемоаттрактант моноцитов белк-1. При этом снижалось накопление жира в висцеральной жировой ткани и печени, в плазме крови и мышечной ткани, активировалась липаза липопротеинов, тогда как в жировой ткани активность этого фермента снижалась. Цианидин-3-глюгозид, так же как цианидин-3-галактозид, оказывал ингибирующее действие на кишечные сахаразы и мальтазы, а также на амилазу поджелудочной железы, что снижало усвояемость сахаров. При этом было обнаружено синергическое действие цианидина, его гликозидов и лекарственного антидиабетического агента акарбозы, также препятствующего перевариванию и усвоению сахаров в тонкой кишке.

Существует много различных мнений относительно возможных механизмов столь разностороннего действия антоцианов в профилактике диабета. В исследовании способности антоцианов черники снижать чувствительность клеток к инсулину у мышей было обнаружено, что этот эффект может достигаться благодаря активации АМР-активируемой протеинкиназы АМРК. Действительно, известно, что АМРК является регулятором процессов р-окисления жирных кислот и регулятором транспортера глюкозы GLUТ4. Цианидин-3-глюгозид способен снижать инсулинорезистентность за счет модулирования активности N-концевой киназы с-Jun участвующей в регуляции клеточной пролиферации и процессах апоптоза, или благодаря действию на гамма-рецептор активации пролиферации пероксисом РРАR-y, участвующий в регуляции метаболизма сахаров и жирных кислот [556], или действию на фактор транскрипции FОХО1, участвующего в инсулинзависимой регуляции гликонеогенеза и гликогенолиза.