Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 2 - Д. Мецлер 1980

Биосинтез; как образуются новые молекулы
Специальные аспекты метаболизма жирных кислот
Простагландины

Еще в 1930 г. было обнаружено, что семенная жидкость содержит вещества, вызывающие сокращение матки. Эти биологически активные соединения — простагландины — в 1960 г. удалось получить в кристаллическом виде; вскоре после этого они были идентифицированы. Имеется целое семейство простагландинов и 14 из них содержится в семенной жидкости человека — в одном из самых богатых источников этих соединений. Общее содержание простагландинов в семенной жидкости достигает ~1 мМ, а их биологическое действие на гладкую мышцу проявляется при концентрации всего 10^-9 М.

Структура отдельных простагландинов и пути их биосинтеза показаны на рис. 12-7. Простагландины обозначают обычно буквами PG, к которым для обозначения типа структуры добавляют еще одну букву, а также номер справа внизу. Например, тип Е — это ß-оксикетоны, тип F — 1,3-диолы, тип А — a,ß-ненасыщенные кетоны. Простагландины ряда, обозначаемого цифрой 2, являются производными арахидоновой кислоты, тогда как простагландины, принадлежащие к рядам 1 и 3, образуются из жирных кислот, содержащих соответственно на одну меньше или на одну больше двойных связей по сравнению с арахидоновой кислотой (рис. 12-7). Известны также простагландины с другой структурой [51—56].

Биосинтез простагландинов начинается с освобождения 20-углеродной полиеновой кислоты — предшественника, образующегося при действии фосфолипазы А на фосфолипиды (фосфатидилинозит или фосфатидилхолин). В опытах с использованием стереоспецифически меченных тритием жирных кислот-предшественников было установлено, что следующий этап синтеза заключается в удалении пpo-S-протона у С-13 жирной кислоты (реакция а, рис. 12-7). Циклооксигеназа, катализирующая этот процесс только при наличии О₂, сходна с липоксигеназой [уравнение (10-48)] [54]. Продуктом реакции является пероксикислота, вероятно, в виде перекислого радикала, как показано на рис. 12-7. Этот радикал (или анион перекиси) подвергается циклизации с одновременной атакой дополнительной молекулой О₂ у С-15 (рис. 12-7, реакция б), в результате чего образуется эндоперекись PGG. Восстановление последнего с образованием ОН-группы дает PGH, дальнейшее превращение которого может пойти по двум путям — с образованием Е и F типов простагландинов. При синтезе простагландинов Е происходит удаление протона у С-9 (реакция г), как показано на. рис. 12-7 маленькими Стрелками на структуре PGH₂. Простагландини F образуются в результате восстановительного расщепления эндоперекиси. Другие простагландини, в том числе относящиеся к типу А, синтезируются в ходе дополнительных реакций, одна из которых изображена на рис. 12-7. В некоторых тканях (например в легких и в тромбоцитах) PGH превращается в ряд непростагландиновых соединений.

РИС. 12-7. Биосинтез простагландинов и некоторые реакции их распада.

[51, 55, 56]. К числу последних относится лабильное полуацетальное производное тромбоксан А (рис. 12-7), который далее превращается в тромбоксан В, содержащий ОН-группу при С-15.

С биохимической точки зрения простагландини характеризуются высокой скоростью распада. Соединение, изображенное на рис. 12-7 внизу справа, образуется при окислении 15-ОН группы в карбонильную группу, причем в результате этого процесса становится возможным восстановление прилежащей транс-двойной связи. Далее для образования изображенной дикарбоновой кислоты необходимо протекание двух этапов процесса ß-окисления, а также ω-окисления. В целом картина еще сложнее. В зависимости от вида животного меняется состав и соотношение продуктов превращения простагландинов. Наиболее высокая активность ферментов распада простагландинов свойственна легочной ткани; так, любые простагландины, попадающие в кровяное русло, исчезают из крови после однократного прохождения через легкие. Отсюда следует, что простагландины нельзя рассматривать как гормон в классическом смысле этого термина. Однако вполне вероятно, что они обладают локальным эффектом и, высвобождаясь из одного органа, оказывают воздействие на другой орган или прилежащую ткань. С другой стороны, не исключено, что основной эффект простагландинов проявляется в той клетке, где они синтезируются.

Физиологическое действие простагландинов крайне разнообразно, однако химическая основа этого явления остается неясной. Неоднократно отмечалось, что некоторые простагландины, в частности PGE₁, оказывают такое же влияние на клетки, как сАМР. Это послужило основанием для предположения, что простагландины способствуют увеличению синтеза сАМР путем взаимодействия с клеточной мембраной. Вероятно, в этом случае простагландин функционирует как истинный вторичный посредник, который проходит через мембрану и вызывает аллостерическую активацию аденилатциклазы [57]. Однако PGE₂ функционирует, видимо, как-то иначе, поскольку биологические эффекты PGE₂ и PGE₁ нередко противоположны.

Простагландины представляют особый интерес в связи с проблемами воспаления и аллергии [58]. Медицинское значение указанных проблем характеризуется следующими данными: 5 млн. американцев страдают таким воспалительным заболеванием, как ревматоидный артрит; имеется примерно столько же больных астмой и другими аллергическими заболеваниями. Наше самое распространенное лекарство аспирин — это противовоспалительное средство:

Как воспалительная, так и иммунологическая реакции представляют собой нормальные составляющие защитных механизмов организма, но в то же время обе реакции потенциально опасны; их регуляция, по-видимому, нарушена при астме и ревматоидном артрите.

Простагландины участвуют как в индукции воспалительного процесса, так и в его стихании. При воспалении происходит расширение мелких кровеносных сосудов и выход жидкости и белков в интерстициальное пространство, что приводит к характерному для воспаления отеку. В участок воспаления мигрируют полиморфноядерные лейкоциты (гл. 1, разд. Д,2, б), которые фагоцитируют погибшую ткань и бактерии. В ходе этого процесса из лизосом лейкоцитов освобождается фосфолипаза А, которая гидролизует фосфолипиды и высвобождает полиненасыщенные жирные кислоты — предшественники простагландинов. Остается неизвестным, относятся ли простагландины к категории веществ, инициирующих воспаление. Но если относятся, то их эффект может быть усилен высвобождением полиненасыщенных жирных кислот. Установлено также, что сАМР угнетает процесс воспаления и что PGE₂обладает, видимо, таким же действием. Наконец, если простагландины F индуцируют аллергическую реакцию, то вдыхание в небольших количествах простагландинов Е уменьшает астматические явления.

Аспирин тормозит синтез простагландинов, по-видимому, путем ацетилирования циклооксигеназы, и в этом, очевидно, заключается основной механизм его действия [55, 59]. Следует надеяться, что дальнейшие исследования простагландинов позволят найти средства регуляции воспалительных и аллергических реакций. Поскольку PGE₁ относится к числу мощных пирогенов (т. е. веществ, повышающих температуру тела), способность аспирина ослаблять лихорадочное состояние получает объяснение. PGE₁ и паратгормон стимулируют высвобождение из клеток костной ткани лизосомных ферментов, которые резорбируют кость (дополнение 5-Д). Аспирин препятствует высвобождению этих ферментов [60].

Антагонистические эффекты простагландинов проявляются также в отношении репродуктивной функции: с одной стороны, простагландины способствуют оплодотворению, с другой стороны, чрезвычайно малые их количества вызывают аборт.