БИОХИМИЯ - Л. Страйер - 1984

ТОМ 3

ЧАСТЬ V. МОЛЕКУЛЯРНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ

ГЛАВА 35. ДЕЙСТВИЕ ГОРМОНОВ

35.14. При расщеплении проопиокортина образуется несколько пептидных гормонов

Хотя β-эндорфин был открыт недавно, однако последовательность аминокислот в нем оказалась знакомой. В самом деле, β-эндорфин имеет такую же последовательность, как С-концевая область в-липо- тропина - гормона, который Чо Ли (Chou Li) выделил из гипофиза. In vivo в-эндорфин образуется путем протеолитического расщепления в-липотропина, накопленного в секреторных гранулах. В последующем был обнаружен еще более крупный белок, включающий последовательности в-липо- тропина и кортикотропина. Этот прогормон (массой 29 кДа) был назван про-опиокортином, так как он служит предшественником опиатного гормона и кортикотропина (рис. 35.18). Кортикотропин (называемый также адренокортикотропным гормоном или АКТГ) способствует разрастанию коры надпочечников и стимулирует синтез целого набора стероидных гормонов в этой ткани. Из про-опиокортина образуется два меланоцитстимулирующих гормона (МСГ). Один из них - α-МСГ - является фрагментом кортикотропина, а второй - β-МСГ - формируется из β-липотропина (рис. 35.18). Не исключено, что N- концевая половина про-опиокортина служит источником и других гормонов. Из изложенного ясно, что пептидные гормоны образуются из про-опиокортина, как из рога изобилия. Этот прогормон состоит из четырех гомологичных областей, которые, видимо, возникли путем последовательных удвоений гена.

Рис. 35.18. Про-опиокортин - биосинтетический предшественник нескольких пептидных гормонов

Участки соединения между будущими активными гормонами в про-опиокортине содержат пары основных остатков (Lys-Arg, Arg-Arg или Lys-Lys). Следует подчеркнуть, что границы С-пептида в проинсулине (см. рис. 35.11) и в пропаратгормоне также представлены парами основных остатков. Видимо, именно пары основных остатков в различных прогормонах служат теми отметинами, которые указывают, в каких участках должно произойти последующее расщепление.

35.15. Простагландины - модуляторы действия гормонов

Обратимся теперь к простагландинам - группе жирных кислот, оказывающих влияние на разнообразнейшие физиологические процессы. Эти соединения были открыты в 30-х годах, но внимание привлекли только недавно, главным образом благодаря работам Суне Бергстрома (Sune Bergstrom). Простагландины - это 20-углеродные жирные кислоты, содержащие 5-углеродное кольцо. Основные классы простагландинов обозначаются как ПГ-А, ПГ-В, ПГ-Е и ПГ-F, причем внизу дополнительно ставится цифра, указывающая на число углерод-углеродных двойных связей в углеводородной цепи (вне кольца). Простагландины, по-видимому, не являются гормонами, но модулируют действие гормонов. Обычно они изменяют активность тех клеток, в которых синтезировались. Характер действия простагландинов зависит от типа клетки, и этим они отличаются от гормонов с их однозначно определенным эффектом.

Подробно исследован механизм действия ПГ-Е₁ на расщепление жиров в жировой ткани. Такие гормоны, как адреналин, глюкагон, кортикотропин и тиреотро- пин, стимулируют липолиз в клетках. ПГ-Е, в концентрации 10^-8 М является сильным ингибитором их липолитического эффекта. Непосредственное отношение к этому имеет тот факт, что ПГ-Е₁предотвращает увеличение концентрации сАМР, которое индуцируют эти гормоны. Однако ПГ-Е₁ не тормозит липолиза, вызванного добавлением дибутирил-сАМР. Следовательно, ПГ-Е₁ ингибирует аденилатциклазу клеток жировой ткани. В других клетках влияние простагландинов на содержание сАМР может быть противоположным.

Рис. 35.19. Структура ряда простагландинов

Молекулярные основы многих эффектов простагландинов еще не изучены. Физиологическое действие простагландинов выражается в том, что они усиливают воспалительные процессы, регулируют приток крови к определенному органу, контролируют транспорт ионов через некоторые мембраны, модулируют синаптическую передачу. Простагландины представляют большой интерес для клиники. Так, предполагается, что они играют роль при родах. Вливание ПГ-Е₂ вызывает роды через несколько часов. Простагландины в принципе могут быть использованы как контрацептивы; показано, что ПГ-F_2а снижает се

крецию прогестерона - гормона, необходимого для имплантации в матке оплодотворенной яйцеклетки.

35.16. Простагландины образуются из ненасыщенных жирных кислот

Простагландины синтезируются в мембранах из С₂₀-жирных кислот, содержащих не менее трех двойных связей. В организм млекопитающих эти ненасыщенные жирные кислоты поступают с пищей (разд. 17.23). Предшественники простагландинов высвобождаются из фосфолипидов мембран под действием фосфолипаз. Биосинтез ПГ-E1, например, начинается с цис-∆⁸, ∆¹¹, ∆¹⁴-эйкозотриеноата. Образование циклопентанового кольца и включение трех атомов кислорода осуществляются простагландин-синтазой (называемой также простагландин-циклооксигена- зой). Как и предполагалось a priori, источником всех трех атомов кислорода служит молекулярный кислород (рис. 35.20). Гемсодержащий фермент диоксигеназа, катализирующий эти реакции, связан с гладким эндоплазматическим ретикулумом.

Рис. 35.20. Синтез ПГ-Е₁ из цис-∆⁸, ∆¹¹, ∆¹⁴-эйкозотриеноата

Как показал Джон Вейн (John Vane), аспирин тормозит биосинтез простагландинов путем инактивирования простагландин-синтаз. Причина угнетения активности этого фермента аспирином (ацетилсалицилатом) заключается в том, что он ацетилирует концевую аминогруппу одной из субъединиц простагландин-синтазы (рис. 35.21). Простагландины усиливают воспалительные процессы, тогда как аспирин подавляет их. По-видимому, такое фармакологическое действие аспирина обусловлено тем, что он ингибирует биосинтез простагландинов.

Рис. 35.21. Инактивация простагладин- синтазы аспирином