ГЕНЕТИКА - Підручник - А.В. Сиволоб - 2008

РОЗДІЛ 7. Генетика людини

СПАДКОВІ ХВОРОБИ

Дослідження типів спадкування ознак і пошук генів, які зумовлюють чи модифікують їхній прояв, мають велике практичне значення, коли йдеться про патологічні прояви ознак. Хоча патологічні ознаки є крайніми варіантами прояву нормальних ознак, існує окремий розділ генетики людини, який зосереджує увагу на ролі спадковості у розвитку саме патологічних станів або хвороб - медична генетика. Залежно від внеску спадкових і середовищних факторів у розвиток патологічних станів і перебіг захворювань, усі хвороби можна умовно поділити на три групи: спадкові (незначний внесок середовища в розвиток патології), хвороби зі спадковою схильністю (розвиток патології зумовлюється взаємодією генотипу й середовища) і неспадкові захворювання (патології, викликані зовнішніми факторами).

Медична генетика спрямована на діагностування, лікування, прогнозування та профілактику спадкових захворювань, у тому числі хвороб із спадковою схильністю, до яких відносять більшість захворювань людини. У прояві патології важливу роль відіграє комбінація спадкових і середовищних факторів, тобто хвороби є багатофактор- ними ознаками. Ефективна (у перспективі) діагностика схильності до таких хвороб і оцінка індивідуальних ризиків тісно пов'язана з розвитком методів секвенування індивідуальних геномів.

Суто спадковими захворюваннями називаються хвороби, причинами яких є мутації - зміни спадкового апарату. Хвороби, викликані точковими мутаціями, належать до генних спадкових захворювань. Захворювання, які спричинені зміною структури та кількості хромосом, об'єднують у групу хромосомних хвороб. Слід зауважити, що спадкові хвороби не обов'язково передаються наступним поколінням. Так, основна частина хромосомних хвороб не успадковується (унаслідок патологій репродуктивної системи хворих). Більшість онкологічних хвороб зумовлена виникненням соматичних мутацій і також не успадковується наступними поколіннями.

Більша частина спадкових синдромів викликана різноманітними патологічними генними мутаціями. Такі мутації характеризуються плейот- ропною дією (один синдром - сукупність симптомів) і високою пенетран- тністю, їхні прояви майже не залежать від факторів навколишнього середовища. Патологічна симптоматика може бути спричинена відсутністю продукту пошкодженого гена, зменшенням або збільшенням кількості генного продукту, а також утворенням аномального продукту. Генні хвороби класифікують за фенотиповими проявами й типом спадкування. При класифікації за фенотипом за основу беруть або системні симптоми (спадкові хвороби нирок, опорно-рухової системи тощо), або біохімічні прояви (порушення обміну речовин, аномалії структурних білків).

Серед спадкових вад метаболізму виділяють хвороби, пов'язані з порушенням обміну амінокислот (аміноацидопатії), вуглеводів, ліпідів, нуклеїнових кислот і мінеральних речовин. Патологічні прояви можуть бути зумовлені мутаціями генів, що кодують ферменти (ензимопатй); білки, які регулюють активність генів ферментів чи активність самих ферментів; білки, які забезпечують транспорт необхідних для метаболізму речовин; рецептори тощо. Метаболізм будь-яких речовин є процесом багатоступеневим, тому мутації різних генів, які забезпечують перетворення речовин від етапу проникнення речовини в організм до безпосередньої дії метаболітів на відповідні клітини, можуть приводити до подібних патологічних фенотипових проявів. У даному випадку говорять про генетичну гетерогенність спадкових захворювань, а мутації різних генів, які викликають схожу клінічну картину, називають генокопіями.

Прикладом спадкового синдрому порушення метаболізму амінокислот є альбінізм, причиною якого є мутація в гені тирозинази (розташований у довгому плечі хромосоми 11) - ферменту, що перетворює тирозин на дигідроксифенілаланін (ДОФА), який є субстратом для синтезу меланіну. У результаті захворювання характеризується відсутністю пігментації: хворі мають молочно-білий колір шкіри й біле волосся. Захворювання зустрічається з частотою 1/28-39 тис. і успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Наразі відомо близько 40 мутацій у гені тирозинази, які приводять до альбінізму (деякі наведено на рис. 7.6). Мутації в різних частинах гена можуть зумовлювати варіанти феноти- пового прояву хвороби. Так, мутація в кодоні 81 (пролін замінюється на лейцин) приводить до класичного типу альбінізму (позначається як IA), мутація в кодоні 406 (також заміна проліну на лейцин) є причиною прояву альбінізму типу IB. Тип IB, або "жовтий мутант», відрізняється від класичного типу наявністю у хворих волосся жовтого кольору та значно меншою чутливістю шкіри до сонячних променів.

Рис. 7.6. Мутації в гені тирозинази. Римськими цифрами позначено екзони, колами - однонуклеотидні заміни,

трикутниками - мікроделеції, квадратом — інсерція

Іншою аміноацидопатією, пов'язаною з порушенням обміну тирозину, є фенілкетонурія (ФКУ). Хвороба зумовлена мутаціями в гені фенілаланінгідроксилази (усього відомо близько 600 мутацій). Через відсутність активного ферменту фенілаланін не перетворюється на тирозин. Причиною патології є фенілаланін, токсичний за великих концентрацій, а також його токсичний метаболіт фенілпіровиноград- на кислота. Хворі при народжені мають специфічний "мишачий" запах, дисморфічне обличчя та недостатність пігментації (світла шкіра й волосся). Пізніше з'являються судоми, розвивається розумова відсталість. Паталогічних проявів мутацій можна уникнути за умови, що одразу після народження й до 15 років дитина буде переведена на спеціальну безфенілаланінову дієту. ФКУ зустрічається з достатньо високою частотою - у середньому 1/10 тис. (у деяких популяціях в Україні частота досягає 1/4,5 тис.), спадкується як аутосомно-рецесивна ознака. Цікавим є те, що кількість гетерозигот за мутантним геном фенілаланінгідролази в популяції є дещо більшою, ніж можна встановити за формулою Харді - Вайнберга (див. розділ 8). Це пояснюється тим, що підвищений рівень фенілаланіну в гетерозиготних жінок є фактором, який зменшує ризик викиднів.

Нестача ферменту може привести до поступового накопичення певних токсичних субстратів у клітині (саме у клітині - на відміну від ФКУ). До таких хвороб накопичення відносять, наприклад, хворобу Тея - Сакса (амавротична ідіотія). Через відсутність ферменту гексо- зоамінідази А в лізосомах нервових клітин не розщеплюється гангліо- зид GM2 - один із компонентів клітинної мембрани. Гангліозид накопичується в лізосомах, що веде до загибелі нервових клітин. Симптоми хвороби починають виявлятися в основному через декілька місяців після народження: спостерігається гальмування розвитку та про-

гресуючі нервові розлади. Смерть настає в середньому у віці трьох років. Є доросла форма амавротичної ідіотії - хвороба починає розвиватися у віці від 20 до 40 років і супроводжується поступовою прогресуючою розумовою відсталістю. Дитяча форма викликана мутаціями в гені гексозоамінідази А за типом зсуву рамки зчитування або порушення сайтів сплайсингу, доросла - місенс-мутаціями.

Муковісцидоз є прикладом захворювання, яке пов'язане з порушенням обміну неорганічних іонів. Унаслідок мутації в гені CFRT (картований у довгому плечі хромосоми 7, кодує білок каналу для іона хлору) у хворих спостерігаються дефекти потових та інших залоз, що виникають у результаті дії великої концентрації солі в секретах, а також порушення засвоєння їжі, спричинене блокуванням протоків підшлункової залози. Відповідно, спостерігається затримка росту й розвитку дитини. Найфатальнішим є накопичення слизу в дихальних шляхах, що викликає легеневу недостатність у хворих і провокує розвиток пневмоній. Хвороба (аутососомно-рецесивний тип спадкування) зустрічається з частотою від 1/2 тис. до 1/90 тис.

Порушення транспорту кисню гемоглобіном є причиною патологічних проявів гемоглобінопатій. Хвороби цього класу пов'язані з мутаціями в генах α- або β-субодиниць гемоглобіну. Серпоподібноклітинна анемія зумовлена мутацією, яка викликає заміну 6-ї амінокислоти в ланцюзі β-глобіну (глутамін замінюється на валін). Варіант гемоглобіну (гемоглобін S), до складу якого входить змінений β-глобін, гірше виконує свою функцію. Крім того, він здатен полімеризуватися, утворюючи філаменти, які змінюють морфологію еритроцитів (вони набувають форму серпа - звідти назва хвороби). Гомозиготи за мутантним геном мають широкий спектр симптомів: еритроцити серпоподібної форми, анемію, ниркову, серцеву та легеневу недостатність, розумову відсталість, паралічі, болі в суглобах і животі. Без спеціального лікарського нагляду хворі помирають у ранньому дитинстві. У гетерозигот еритроцити мають неправильну форму, оскільки містять два варіанти гемоглобіну - нормальний і мутантний. Але клінічні прояви захворювання в гетерозигот відсутні (починають виявлятися лише за умови зниження концентрації кисню в повітрі - наприклад, у високогірних умовах). Тобто серпоподібноклітинна анемія успадковується як ознака з неповним домінуванням. Хоча гемоглобін S є патологічним варіантом білка, його ген достатньо розповсюджений, особливо у країнах із великим рівнем захворюваності на малярію: кількість носіїв гена досягає 40 % у деяких країнах східної Африки. Це пояснюється високою резистентністю гетерозигот до малярії.

Іншим типом гемоглобінопатій є таласемії - хвороби, асоційовані з порушеннями експресії α- або β-глобінів (відповідно, розрізняють α- і β-таласемії). До патологій приводять або делеції у глобінових генах, або мутації, що спричиняють зменшення кількості активних мРНК у клітині. Хвороби поширені в деяких середземноморських регіонах: частота хворих може доходити до 30 % (назва хвороби походить від грецького слова хакаоа - море). Таласемії характеризуються гемолітичною анемією, жовтухою, гіперплазією кісткового мозку та кістковими аномаліями. Залежно від генотипу хворого, симптоматика варіює від субклінічної (м'яка форма) до важкої летальної. Слід звернути увагу, що серпоподібноклітинна анемія та β-таласемія є прикладом, коли різні мутації одного гена можуть мати зовсім різні фенотипові прояви.

Мутації в генах структурних білків тканин, які призводять до відсутності, нестачі або утворення аномального білка, є також причиною великої кількості спадкових синдромів. Наприклад, синдром Марфана зумовлений мутаціями в гені фібриліну (локалізований у довгому плечі 15-ї хромосоми) - одного з білків сполучної тканини. Хворі мають порушення кістяка, високий зріст, арахнодактилію (павучі пальці) і дефекти серцево-судинної системи (найнебезпечнішим серед симптомів є ослаблення стінок аорти). Синдром Марфана - аутосомно- домінантне захворювання, яке зустрічається з частотою приблизно 1/10 тис. Цікаво, що приблизно 25 % хворих народжується в родинах, де захворювання раніше не спостерігалося, що вказує на високий рівень мутацій гену фібриліну.

В окрему групу спадкових генних захворювань виділяють так звані хвороби експансії тринуклеотидних повторів. Причиною цих хвороб (таблиця 7.4), які не мають спільної симптоматики, є багатократне збільшення числа копій (експансія, див. розділ 4) тринуклеотидного повтору в межах певного гена. У більшості випадків ці хвороби успадковуються як домінантні ознаки, що виявляються у статевозрілому віці. Якщо у клінічно здорових батьків народжується хвора дитина, то один із батьків мав кількість повторів, більшу за норму, але меншу за потрібну для клінічних проявів (так званий стан прему- тації): при достатній кількості повторів значно зростає імовірність їхньої подальшої експансії при кожному наступному раунді реплікації. Відповідно, для всіх хвороб даного типу характерне явище антиципації - з кожним наступним поколінням симптоматика хвороби посилюється, хвороба виявляється в більш ранньому віці, що пов'язано зі збільшенням кількості копій тринуклеотидного повтору.

Таблиця 7.4. Деякі хвороби експансії тринуклеотидних повторів

Велика група спадкових патологій належить до хромосомних хвороб. Різноманітні порушення каріотипу зустрічаються серед новонароджених у середньому з частотою 0,6 %. Тільки 10 % від цих аномалій не супроводжується видимими патологічними станами. Але реальний рівень утворення хромосомних аномалій значно вищий: за деякими розрахунками приблизно 25 % зигот мають аномальний каріотип і основна маса ембріонів із такими порушеннями гине ще в доімплатаційний період. Серед спонтанних абортусів 50 % мають хромосомні аномалії.

Порушення в кількості або структурі хромосом можуть виникати при гаметогенезі в одного з батьків. У цьому разі аномалія буде зустрічатися в усіх клітинах зародку. Такий організм називають повним мутантом.. Інколи хромосомні аномалії виникають у процесі ембріонального розвитку. У результаті тільки частина клітин зародку буде мати аномальний каріотип - таке явище назвали генетичним мозаїцизмом.

Кількісні аномалії хромосом виникають унаслідок порушення сегрегації хромосом (див. розділ 4). Єдиною сумісною з життям моносо- мією в людини є моносомія X-хромосоми. Моносомії по всіх аутосомах є летальними: зародок гине на початкових стадіях розвитку, оскільки навіть серед абортусів дана аномалія каріотипу не зустрічається. Трисомії по більшості аутосом також спричиняють аномалії розвитку зародку, які несумісні з життям. Серед живонароджених спостерігаються трисомії тільки по хромосомах 21, 18 і 13 (рис.7.7).

Рис. 7.7. Характерні фенотипові риси хворих при трисоміях по хромосомах 21 (а), 18 (б) і 13 (в).

Трисомія-21 - синдром Дауна - найбільш розповсюджена хромосомна хвороба і зустрічається в середньому з частотою 1/500-700 новонароджених. Співвідношення статей серед хворих 1 : 1. Хворі мають характерний фенотип: монголоїдний розріз очей, наявність епіканта, плоске широке перенісся, низький зріст, маленький череп зі згладженою потилицею. У багатьох хворих спостерігаються аномалії серцево- судинної системи та імунодефіцити, які є основними причинами їхньої загибелі. Чоловіки стерильні, однак жінки іноді можуть мати дітей. Одним із головних симптомів синдрому Дауна є розумова відсталість (дебілізм різного ступеня, максимальний IQ = 75). Мозаїчні форми синдрому Дауна (близько 3 % від загальної кількості випадків) характеризуються значно м'якішою симптоматикою. У деяких випадках один із батьків хворого на синдром Дауна (частіше мати) є носієм збалансованої робертсонівської транслокації (див. розділ 4) хромосоми 21 із хромосомами 13-15, рідше з хромосомою 22. У такій родині можуть народжуватися хворі діти із синдромом Дауна, нормальні, а також здорові діти - носії збалансованої робертсонівської транслокації.

Трисомія-18 - синдром Едвардса - зустрічається з частотою 1/4,5-7 тис. новонароджених. Діти при народженні мають маленьку вагу, слабкі, повільно розвиваються фізично та психічно. Найчастіше спостерігаються аномалії черепа (скошене підборіддя, маленький рот, слабко розвинуті щелепи, випнута потилиця), деформовані низько розташовані вуха, деформації рук і стоп, коротка грудина, дефекти розвитку м'язів. Хворі мають значні пороки розвитку серця та нирок. Тільки 1-2 % дітей доживає до 1 року. Особливістю синдрому Едвардса є вища народжуваність дівчат із патологією, ніж хлопчиків (3 : 1), що відображає вищу внутрішньоутробну смертність чоловічих плодів.

Трисомія-13 - синдром Патау. Для клінічної картини захворювання характерними є множинні вроджені вади розвитку: розщеплення м'якого і твердого піднебіння, "заяча" губа, мікрофтальмія (недорозвинені маленькі очі), інколи відсутність очей, вуха, мікроцефалія, затримка росту та розумового розвитку, порушення серця, нирок та травної системи. Синдром зустрічається з частотою 1/14,5 тис., більшість плодів гине протягом внутрішньоутробного розвитку. Діти часто народжуються передчасно й мають маленьку масу, рідко доживають до 1 року, ті, що вижили, страждають глибокою формою ідіотії. Описано випадки, коли причиною синдрому Патау були робертсонівські транслокації за участю хромосоми 13. При мозаїцизмі за додатковою хромосомою 13 часто спостерігають розумову відсталість без зовнішніх аномалій.

Кількісні аномалії статевих хром.осом представлені моносомією хромосоми X і полісоміями X- та Y-хромосом. Основні синдроми, причиною яких є зміна нормального числа статевих хромосом, наведено в табл. 7.5.

Таблиця 7.5. Основні синдроми, пов'язані зі зміною кількості статевих хромосом

* загальне число хромосом, набір статевих хромосом.

Для більшості трисомій (як життєздатних, так і летальних) було доведено материнське походження зайвої хромосоми, що з'являється внаслідок нерозходження хромосом, найчастіше - у першому поділі мейозу. Наприклад, 88 % випадків трисомії-21 викликані порушенням сегрегації хромосом у матері, причому 65 % нерозходжень відбулися в мейозі I. Нерозходження хромосом при сперматогенезі є причиною тільки 8 % трисомій по хромосомі 21 (3 % - у мейозі I, а 5 % - у мейозі II). Проте нерозходження статевих хромосом у батька є основною причиною синдрому Шерешевського - Тернера й 46 % випадків

синдрому Кляйнфельтера. Для всіх трисомій із материнським ефектом є характерною чітка позитивна кореляція між віком матері та ризиком розвитку плоду з відповідним аномальним каріотипом. Збільшувати ризик нерозходження хромосом у матері можуть також зовнішні фактори: інфекційні хвороби, мутагенні чинники та шкідливі звички (тютюнопаління, алкоголізм тощо).

Описані кількісні аномалії хромосом - це анеуплоїдії. Причиною 23 % спонтанних абортів є поліплоїдії. Серед живонароджених тетраплоїдів не спостерігається, є одиничні випадки народження триплоїдних дітей із множинними важкими вадами розвитку, не сумісними з життям.

Крім кількісних аномалій хромосом, причиною вроджених патологічних станів можуть бути структурні хромосомні аберації. Такі хромосомні хвороби поділяються на синдроми часткових анеуплоїдій (до цієї групи не відносять незбалансовані робертсонівські транслокації) і мікроцитогенетичні синдроми.

Синдроми часткових анеуплоїдій (на сьогодні їх описано близько 100) отримали свою назву тому, що патологічна симптоматика захворювань зумовлена або надлишком (часткова трисомія), або нестачею (часткова моносомія) досить великої ділянки певної хромосоми. Основна клінічна картина, як і для повних анеуплоїдій, крім комбінації притаманних даному синдрому ознак, характеризується великим набором неспецифічних симптомів: уроджені вади розвитку, розумова відсталість, дисплазії, дефекти серцево-судинної системи тощо. Неспецифічність симптоматики вказує на те, що в загальній патології основну роль відіграють не втрачені чи надлишкові генні локуси, а сам факт хромосомного дисбалансу.

До мікроцитогенетичних синдромів відносять захворювання, причиню яких є субмікроскопічні делеції або дуплікації відповідних ділянок хромосом. Мікроцитогенетичні синдроми зустрічаються з достатньо низькою частотою (1/50 тис. - 1/100 тис.), характеризуються чіткою клінічною картиною. Прикладами мікроцитогенетичних синдромів є спадкова ретинобластома (мікроделеція в хромосомі 13, яка є причиною вроджених злоякісних пухлин сітківки ока), синдром Беквіта - Відеманна (мікродуплікація в короткому плечі хромосоми 11, яка приводить до характерних вад розвитку: грижа пупкового канатика, мікроцефалія, гіпоглікемія та множинні пороки розвитку внутрішніх органів), синдроми Ангельмана та Прадера - Віллі (мікроделеції в довгому плечі хромосоми 15).

З перерахованих захворювань синдроми Ангельмана та Прадера - Віллі привертають особливу увагу. При синдромі Прадера - Віллі хворі мають неконтрольований апетит і, як результат, ожиріння, диморфізм

обличчя, маленькі стопи й долоні, гіпотонію, розумову відсталість. Синдром Ангельмана характеризується важкими нервовими, психічними та розумовими розладами: порушення координації рухів (маріонеточні рухи), епілептичні напади, неконтрольовані напади сміху, відсутність мовної діяльності. Незважаючи на різні фенотипові прояви, мікроделеції у хромосомі 15, які виявляються при цих синдромах, є ідентичними. Патологічні прояви залежать від того, від кого дитина отримала змінену хромосому: якщо хромосома з мікроделецією дісталася від батька, то симптоматика відповідає синдрому Прадера - Віллі, якщо від матері - синдрому Ангельмана. Отже, важливим є не тільки факт успадкування аномальної хромосоми, а також 'її походження. Таке явище назвали хромосомним імпринтингом, а хвороби, які спадкуються подібно до синдромів Ангельмана та Прадера - Віллі, - хворобами імпринтингу. Явище імпринтингу пояснюється різною активністю деяких алелів на материнських і батьківських хромосомах унаслідок ефектів епігенетичної спадковості (див. розділ 6). Таким чином, для генів, котрі підлягають імпринтингу, спостерігається функціональна моносомія, а організми за цими генами є функціональними гемізиготами.

Окремою групою серед патологічних станів, зумовлених генетично, стоять патології несумісності матері та плоду. Найвідомішим прикладом такої патології є резус-конфлікт. У випадку, коли мати резус-негативна (відсутній Rh-антиген), а плід - резус-позитивний, в організмі матері утворюються антитіла проти Rh-антигену. Перша вагітність може пройти без будь-яких проблем. Під час другої вагітності, коли знову розвивається плід із позитивним резус-фактором, виникає конфлікт сумісності між організмом матері та плоду, оскільки мати вже імунна до плоду з позитивним резус-фактором. Цей конфлікт може привести до переривання вагітності або до народження дитини з патологіями.