ГЕНЕТИКА - Підручник - А.В. Сиволоб - 2008
РОЗДІЛ 7. Генетика людини
ГЕНЕТИКА ОНКОЛОГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
Під онкологічними хворобами розуміють велику групу захворювань (понад 200), які зумовлені появою в організмі змінених (трансформованих) соматичних клітин. Такі клітини характеризуються низкою біологічних особливостей: безконтрольним поділом, безсмертям, порушенням диференціації, здатністю до інфільтрації та знищення сусідніх нормальних клітин, можливістю мігрувати по організму й утворювати метастази - вторинні колонії в органах і тканинах. Розвиток хвороби (канцерогенез) є довгим процесом, усі етапи якого (від ініціації до утворення метастазів) пов'язані з перебудовами геному трансформованих клітин. Найчастіше всі популяції трансформованих клітин в організмі є нащадками однієї зміненої соматичної клітини. Отже, онкологічні захворювання є одним із типів спадкових хвороб - спадкових хвороб соматичних клітин.
Зміни геному, які приводять до трансформації клітин, стосуються генів, відповідальних за регуляцію клітинного циклу, диференціації та запрограмованої загибелі клітин. Крім мутацій, у трансформованих клітинах відбувається перерозподіл епігенетичних маркерів, що викликає зміни експресії деяких генів. Гени, залучені до канцерогенезу, зазвичай поділяють на три групи:
1. Протоонкогени (прийнято позначати c-onc) - гени, нормальна функція яких полягає у стимуляції поділу клітини. До цієї групи відносять також гени білків, що інгібують апоптоз, стимулюють ангіогенез (проростання судин в орган чи тканину при недостатності поживних факторів або кисню) і рухливість клітин. Мутації цих генів або епігенетичні зміни, які призводять до їхньої гіперекспресії, стимулюють розвиток новоутворень (протоонкогени перетворюються на онкогени). Мутації, як правило, є домінантними - достатньо однієї події для стимуляції відповідного етапу канцерогенезу.
2. Антионкогени (або гени-супресори пухлин) - гени, нормальна функція яких полягає в затриманні поділу клітин, активації процесів диференціації, стимуляції апоптозу та інгібуванні ангіогенезу. Для розвитку новоутворення в більшості випадків потрібна інактивація обох алелів генів-супресорів (двоударний механізм), тобто онкогенні мутації цих генів є рецесивними.
3.Гени-мутатори (genome care keeper genes - "охоронці геному») - гени, нормальна функція яких полягає в підтриманні цілісності геному (наприклад, гени білків репараційних систем). Їхня інактивація унаслідок мутацій або епігенетичних змін є причиною збільшення частоти будь-яких мутації будь-яких генів - у тому числі протоонкогенів і генів-супресорів. У результаті клітина набуває так званого мутатор- ного фенотипу. Мутації генів-мутаторів є рецесивними.
Вважається, що надбання клітиною мутаторного фенотипу часто є ключовим етапом канцерогенезу. Мутації або інактивація генів білків репараційних систем значно збільшують імовірність виникнення інших онкогенних мутацій, що прискорює проходження всіх етапів канцерогенезу.
Причинами розвитку новоутворень, подібно до інших захворювань, є як фактори навколишнього середовища, так і генетична схильність до хвороби. Близько 80 % усіх випадків онкозахворювань відносять до спорадичних (випадкових), 15 % - до сімейних форм (важко розділити вплив середовища та генотипу), і тільки 5 % суто спадкові.
До середовищних факторів, що індукують розвиток новоутворювань (канцерогенів), належать будь-які мутагенні чинники (див. розділ 4) та онкогенні віруси. Вони трансформують заражену клітину за рахунок онкогенів, які присутні в геномі вірусу. Вірусні онкогени (позначаються як v-onc) можуть бути клітинного походження (захоплений вірусом c-onc), як у багатьох онкогенних ретровірусів, або бути вірусними генами, що кодують білки, необхідні для життєдіяльності вірусу (ДНК-онковіруси: папіломавіруси, вірус Епштейна - Барра тощо).
Середовищні чинники самі по собі відповідають за розвиток невеликої частини онкозахворювань. Розвиток більшості новоутворень (навіть спорадичних) залежить від спадкової схильності. Але на відміну від багатьох розглянутих вище спадкових хвороб, спадкові ракові синдроми мають ряд особливостей прояву, які утруднюють їхнє діагностування. Якщо при інших спадкових синдромах комплекс симптомів є результатом плейотропної дії відповідного мутантного гена, то успадковані онкогенні мутації - тільки "ініціатори" новоутворення. Подальший розвиток хвороби потребує додаткових змін геному окремих соматичних клітин.
Для багатьох спадкових ракових синдромів спостерігається своєрідний парадокс спадкування: на клітинному рівні успадкована мутація є рецесивною (більшість генів, які зумовлюють спадкові ракові синдроми, є генами-супресорами пухлин), а на організменому рівні поводить себе як домінантна. Справа в тому, що будь-яке новоутворення є хворобою соматичних клітин, розвиток якої є випадковою подією. Зрозуміло, що за наявності успадкованої мутації ймовірність ініціації захворювання (мутації та відповідної втрати іншого алеля гена-супресора пухлини в будь-якій соматичній клітині, яка в подальшому може дати початок зміненому клону) є на багато порядків вищою, ніж у разі відсутності такої мутації (ймовірність мутації одного алеля становить 10-5-10-7, двох - 10-10-10-14).
Незважаючи на великі труднощі при встановленні спадкової схильності до онкологічних хвороб, розроблено ряд критеріїв, за якими можна з високою імовірністю виявити спадкові форми. Основні ознаки спадкових ракових синдромів такі:
✵ наявність ідентичних або подібних форм онкозахворювань у двох або більше близьких родичів;
✵ ранній розвиток (до 45 років) онкозахворювання хоча б у одного з близьких родичів;
✵ білатеральні пухлини в парних органах;
✵ велика кількість первинних пухлин у одного хворого;
✵ домінантний тип спадкування.
Звичайно, для окремих спадкових ракових синдромів існують додаткові критерії підтвердження діагнозу.
Дослідження молекулярних причин ракових синдромів є важливим джерелом інформації про гени, порушення функції яких приводить до ініціації та прогресування онкозахворювання. Популяційний скринінг мутацій цих генів допомагає виявляти групи ризику та проводити більш ефективну профілактику та ранню діагностику онкозахворювань. Вивчення поліморфних варіантів протоонкогенів, генів-супресорів пухлин і генів, які зумовлюють чутливість організму до канцерогенних факторів середовища, дозволяють розкривати причини багатьох онкологічних хвороб і оцінювати індивідуальний ризик розвитку злоякісних новоутворень.