Основы биоинформатики - Огурцов А.Н. 2013

Информационные принципы в биотехнологии
Биоинформатика в фармации
Глобальная фармацевтическая промышленность

Обзор глобальной фармацевтической промышленности приведён в статье В.Б. Кондратьева, размещённой 18/07-2011 на сайте "Перспективы"; ниже изложены основные положения этого обзора.

Фармацевтическая промышленность представляет собой отрасль по разработке, производству и продвижению на рынок лицензируемых лекарственных препаратов и медикаментов. Эту отрасль отличает разнообразие форм законодательного и государственного регулирования в отношении патентирования, тестирования, обеспечения безопасности и эффективности производимых лекарств.

Появление аптек относится к средним векам. Первая из них возникла в 754 году в Багдаде, и затем они быстро распространились в средневековых арабских странах и Европе. К XIX веку многие аптеки в Европе и Северной Америке превратились в крупные фармацевтические компании. Большая часть нынешних фармацевтических компаний образовалась ещё в конце XIX - начале XX века.

В 1920-1930-х годах были открыты инсулин и пенициллин, ставшие важнейшими лекарствами, производимыми в массовых масштабах. В те годы наиболее развитой фармацевтической промышленностью обладали Швейцария, Германия и Италия. За ними следовали Великобритания, США, Бельгия и Голландия. К этому же времени относится разработка законодательства, регулирующего тестирование и процесс сертификации лекарств и требующего использования соответствующих брендов. Были законодательно разделены рецептурные и безрецептурные лекарства.

В 1950-х годах шли систематические научные исследования, совершенствовались медицинские знания и технологический процесс производства. В этот период было разработано и получило массовое распространение большое число новых лекарств, включая кортизон (cortisone), различные сердечные средства. В 1960-е годы появились транквилизаторы и психотропные препараты, такие как хлопромазин (chlorpromazine), галоперидол (Haloperidol), диазепам (diazepam), нашедшие исключительно широкое применение. Одновременно были сделаны попытки усилить государственное регулирование, ограничить финансовые связи фармацевтических компаний с врачами, выписывающими лекарства, что выразилось, в частности, в создании американской Администрации пищевых продуктов и лекарств (Food and Drug Administration, FDA). Выяснилось, например, что бесконтрольное использование одного из новых транквилизаторов (талидомида (thalidomide)) беременными женщинами привело к рождению детей с различными уродствами.

В 1964 году Международная медицинская ассоциация выпустила свою хельсинскую декларацию, устанавливающую стандарты для клинических исследований. Фармацевтические компании обязали доказывать эффективность новых лекарств в клинических условиях до запуска их в широкую продажу.

1970-е годы были периодом противораковых средств. С 1978 года Индия становится ведущим центром производства фармацевтической продукции без патентной защиты. До 1970-х годов фармацевтическая промышленность оставалась относительно малой по масштабам отраслью экономики. Именно с этого времени начинается период её бурного роста. Большинство стран принимает жёсткое патентное законодательство.

К середине 1980-х годов малые биотехнологические компании в борьбе за выживание стали активно создавать альянсы и партнёрства с крупными фармацевтическими корпорациями либо продавать им свои акции. Шёл процесс укрупнения и консолидации самих фармацевтических компаний, крупнейшие из которых заняли доминирующее положение не только на национальных, но и на глобальном фармацевтическом рынке. В 1980-е годы ужесточилось законодательство в области безопасности и экологии, а новые лекарства, направленные на борьбу с ВИЧ-инфекциями и заболеваниями сердца, стали визитной карточкой десятилетия.

1990-е годы ознаменовались волной слияний и поглощений на фармацевтическом рынке и резким ростом контрактов с исследовательскими организациями на проведение клинических испытаний и базовых исследований и разработок. Существенно изменился процесс маркетинга. Интернет предоставил возможность прямых покупок медикаментов потребителями, а также исходных сырьевых материалов производителями лекарств, что изменило характер бизнеса.

В США с принятием в 1997 году нового законодательства, либерализирующего требования к рискам, стала широко распространяться реклама лекарственных средств по радио и телевидению. Появилось новое поколение антидепрессантов, включая наиболее популярный Флуоксетин (Fluoxetine). Начали активно развиваться так называемая альтернативная медицина и производство пищевых добавок, которые усилили конкуренцию в фармацевтической промышленности. Одновременно фармацевтические компании стали объектом все возрастающей серьёзной критики со стороны общественности за попытки "навязать" населению новые болезни и, соответственно, лекарства, направленные на "борьбу" с ними. Для лучшего понимания особенностей функционирования фармацевтической промышленности необходимо разобраться в ключевых понятиях, таких как открытие новых лекарственных препаратов и их разработка.

Под открытием лекарственных препаратов понимается процесс, с помощью которого открываются или проектируются потенциальные лекарства. В прошлом большая часть лекарств появлялась в процессе отделения (изоляции) активных ингредиентов от традиционных медикаментов или в результате случайных открытий.

Современная биотехнология концентрируется на исследовании метаболических процессов, происходящих во время той или иной болезни или патогенных состояний, и использует молекулярную биологию, биоинформатику и биохимию. Большая часть ранних стадий процесса открытия новых лекарств традиционно осуществляется университетами и исследовательскими организациями.

Процесс разработки нового лекарственного препарата принято подразделять на четырнадцать этапов.

1. Понимание биологической основы и симптомов заболевания. Вызвано ли оно:

- инфекционным агентом - бактерией, вирусом или чем-то другим;

- ядовитым веществом небиологического происхождения;

- белком-мутантом из организма больного.

2. Разработка методики тестирования препарата. Выбирая кандидата на лекарство, можно ли протестировать его на:

- влияние на рост микроорганизмов;

- влияние на клеточный рост в культуре тканей;

- влияние на больных животных;

- связывание с известным белком-мишенью.

3. Существует ли эффективный препарат, применяющийся в народной медицине? Если да, следует перейти к этапу 6.

4. Идентификация специфической молекулярной мишени, обычно белка. Определение его структуры экспериментально или посредством моделирования.

5. Определение того, какой тип соединения будет соответствовать сайту связывания мишени. Существует ли известный субстрат или ингибитор?

6. Нахождение лида (устоявшийся англоязычный термин - lead compound) - вещества с детектируемой биологической активностью. Лид - всего лишь плацдарм для дальнейших действий; его открытие и последующая модификация (с целью создания лекарства) - принципиально разные вещи.

7. Проработка лида: широкое изучение производных, с целью придать соединению нужные свойства и активность.

8. Предклинические испытания (доклиническая стадия) in vitro или на животных, доказывающие эффективность и безопасность. На этой стадии лекарство может быть запатентовано. (На самом деле принято откладывать патентование насколько это возможно из-за конечного времени жизни патента, ведь впереди ещё много длительных этапов, предшествующих продаже лекарства.)

9. В США предусмотрена подача документов в виде заявки на новое исследуемое лекарство (Investigational New Drug Application) на рассмотрение в Администрацию пищевых продуктов и лекарств (FDA). За этим следуют три стадии клинических испытаний.

10. Первая стадия клинических испытаний. Тестирование медикамента на безопасность, проводимое на здоровых добровольцах. Исследуется, каким образом лекарство воздействует на организм: как оно адсорбируется, распространяется, метаболизируется и выделяется. Результаты дают основание для определения дозировки.

11. Вторая стадия клинических испытаний. Тестирование лекарства на эффективность приблизительно на 200 больных добровольцах. Лечит ли оно болезнь или лишь смягчает симптомы? Производится уточнение дозировки.

12. Третья стадия клинических испытаний. Тестируется примерно 2000 пациентов для доказательства того, что лекарство лучше, чем предыдущие методы лечения. Это достигается в ходе двукратного тестирования "вслепую", чтобы определить, не является результат эффектом плацебо, и улучшает ли новый препарат результаты уже существующих лекарств. Эти тесты являются очень дорогими; часто бывает, что до испытаний на третьей стадии дело не доходит, если вторая стадия выявила какие-то побочные эффекты.

13. Регистрация в FDA, содержащая данные, подтверждающие безопасность и эффективность. Сертификация в FDA даёт право на продажу лекарства.

14.Четвертая (постклиническая) стадия испытаний, следующая после сертификации в FDA и маркетинга, которая включает продолжительный мониторинг эффективности препарата, максимально широко фиксируя опыт его применения для того, чтобы выявить дополнительные побочные эффекты, которые могут проявиться у некоторых пациентов в результате терапии. В этом случае применение препарата ограничивают или даже запрещают.

Лидерное соединение (лид). Основной целью на ранних этапах разработки лекарства является идентификация одного или более лидерных соединений (lead compound, лидов).

Лид - это любое соединение, которое проявляет искомую биологическую активность. Оно должно удовлетворять хотя бы некоторым из требуемых критериев:

✵ безопасность;

✵ эффективность;

✵ стабильность как химическая, так и метаболическая;

✵ усвояемость;

✵ доступность - возможность получения из натуральных продуктов или синтетическим путём;

✵ новизна (патентная чистота).

Существует несколько способов найти лиды.

1. Озарение: классический пример - пенициллин.

2. Обзор естественных источников. "Перелопатить и найти!" (Grind and find!) - вот девиз медицинских химиков. Иногда средства народной медицины указывают на источник соединений, проявляющих активность. Например, дигиталис (digitalis) был экстрагирован из листьев наперстянки, которая издавна применялась при сердечной недостаточности.

3. Изучение уже известных данных о субстратах, ингибиторах и механизме действия белка-мишени, выбор потенциально активных веществ, исходя из этих характеристик.

4. Проверка эффективности уже существующих лекарств, применяемых при аналогичных заболеваниях.

5. Широкомасштабный скрининг. Методы комбинаторной химии позволяют проводить параллельное тестирование большого числа сходных веществ. Фаговый дисплей — это специальная технология, пригодная для тестирования полипептидов.

6. Использование побочных эффектов уже существующих лекарств. Миноксидил (minoxidil), первоначально разрабатываемый как антигипертензивный препарат, проявил себя как индуктор роста волос. Другой пример - виагра (силденафил, sildenafil) изначально разрабатывался как лекарство от сердечных заболеваний.

7. Скрининг. Национальный институт рака в США, используя скрининг, обнаружил десятки тысяч препаратов.

8. Компьютерный скрининг и ab initio (от начала) компьютерный дизайн.

После обнаружения лида проводится его оптимизация, которая заключается в модификации лида с целью получения его производных (конкурсных лекарств) с возможно лучшими терапевтическими профилями. Производные лидов должны быть протестированы для улучшения его эффективности и придания других важных свойств. Например, соединение, которое связывается со своей мишенью, не может считаться лекарством, если оно не доставлено к этой мишени. Доставка лекарства к мишени внутри организма требует его всасывания и транспортировки. Необходимо, чтобы лекарство было достаточно водорастворимо, чтобы оно могло всасываться, но не настолько, чтобы оно сразу выводилось из организма. Оно также должно быть достаточно жирорастворимо, чтобы проникать через мембраны, но не настолько, чтобы откладываться в жировых запасах.

В глобальной фармацевтической промышленности разработка лекарственного препарата начинается после того, как определены основные его составляющие. Объектами разработки являются поиск подходящей формулы и дозы, а также безопасность лекарственного средства. Исследования в этих областях обычно включают в себя in vitro и in vivo, а также клинические испытания. Поскольку основные этапы разработки новых лекарств требуют значительных объёмов инвестиций, этот процесс осуществляется крупными фармацевтическими компаниями.

Большие транснациональные корпорации нередко осуществляют вертикальную интеграцию, работая одновременно в разных сегментах, начиная от поиска и разработки новых лекарств и кончая их производством, контролем качества, маркетингом, продажами и дистрибуцией. Более мелкие компании часто фокусируются на специфических аспектах фармацевтики, таких как разработка отдельных лекарственных компонентов или лекарственных формул.

Процесс поиска и разработки новых лекарств является исключительно капиталоёмким. Из всех исследуемых лекарственных ингредиентов только небольшая часть проходит этап сертификации государственными органами и получает разрешение на использование.

Ежегодно во всем мире в среднем лишь 25 новых лекарственных препаратов получают разрешение на последующий их маркетинг.

Такое разрешение можно получить только после огромных инвестиций в доклиническую разработку и клинические испытания, а также в текущий мониторинг безопасности лекарственных средств. Часть лекарств не может пройти эту процедуру и не обеспечивает возврата затраченных средств. Если принимать во внимание издержки на разработку таких лекарств, стоимость разработки одного успешного лекарственного препарата (включая затраты на его маркетинг и дистрибуцию) может достигать 2 миллиардов долларов.

Подобные оценки достаточно условны, так как не учитывают издержки регулирования, государственные субсидии, налоговые льготы и федеральные исследовательские гранты. Поэтому реальные издержки вывода на рынок новых лекарств могут быть существенно выше.

В США новые фармацевтические продукты сертифицируются в FDA. Этот процесс включает в себя предоставление большого объёма доклинической информации о новом лекарстве, а также перечисленные выше три стадии клинических испытаний. В США существуют специальные правила для редких болезней, которыми охвачены менее 200 тысяч человек. Так как стоимость исследований и разработок лекарств против таких болезней исключительно высока и осуществлять их финансово невыгодно, США в этом случае стимулирует фармацевтические компании с помощью налоговых льгот, субсидий и предоставления эксклюзивного доступа на рынок таких лекарственных препаратов в течение определённого ограниченного времени (как правило, семи лет), независимо от того, защищены такие лекарства патентами или нет.

В 2006 году общий объём мирового фармацевтического рынка оценивался в 640 миллиардов долларов, из которых почти 50% приходилось на США. Фармацевтическая промышленность остаётся одной из самых прибыльных отраслей, с рентабельностью продаж на уровне 17%.

Самым продаваемым в мире лекарством являются таблетки против холестерина Липитор (Lipitor) компании Pfizer, годовой объём продаж которых составил в 2008 году 13 миллиардов долларов, более чем вдвое превышая объём продаж ближайших конкурентов - Плавикса (Plavix), сердечно-сосудистого средства компании Bristol-Myers Squibb, и анти- астматического препарата Адвер компании GlaxoSmithKline.

В таблице 22 приводятся данные по крупнейшим глобальным фармацевтическим и биотехнологическим компаниям. Все они составляют так называемую группу Big Pharma, к которой относятся компании с объёмом продаж свыше 3 миллиардов долларов и затратами на НИОКР (научно-исследовательские, опытно-конструкторские и технологические работы) свыше 500 миллионов долларов.

Таблица 22 - Крупнейшие глобальные фармацевтические компании в 2008 году

Любая фармацевтическая компания может обратиться в соответствующие государственные органы и получить патент на лекарство или процесс изготовления его с эксклюзивными правами сроком обычно на 20 лет. Однако это включает в себя очень жёсткое тестирование, проверки и в среднем занимает 10-15 лет, после чего компания получает разрешение на маркетинг и продажу своего лекарства. Патентная защита позволяет собственнику патента возмещать затраты на научные исследования и разработки за счёт высоких прибылей от реализации брендированных лекарств.

После истечения сроков действия патента конкурирующими компаниями обычно разрабатываются так называемые лекарства-дженерики, разработка и процесс сертификации которых менее затратен и позволяет осуществлять продажу таких лекарств по более низким ценам. Часто компания-собственник брендированного лекарства начинает производить и соответствующие дженерики ещё до момента окончания срока действия патента, с целью захвата этого рынка.

Рынок в этой сфере отличается высокой интенсивностью слияний, поглощений и кооперации, в процессе которых используются взаимодополняющие возможности компаний. Небольшие фармацевтические фирмы также могут владеть патентами на новые лекарства, но не иметь достаточных продажных и маркетинговых мощностей. И, наоборот, у крупных корпораций часто имеются незагруженные мощности в этой сфере. Соответственно, те и другие ищут совместные возможности повышения капитализации за счёт синергетического эффекта кооперации.

За последние тридцать лет суммарные издержки вывода новых лекарств на фармацевтический рынок в развитых странах выросли почти в 10 раз. Высокий риск неудачи, расходы на всё более длительные клинические испытания и растущие затраты на получение разрешения от государственных органов - вот главные факторы быстрого роста этих издержек.

Из общих объёмов затрат на НИОКР, составляющих в фармацевтических компаниях 18-20% от продаж, примерно 27% приходятся на доклинические исследования. Почти 54% затрат приходится на клинические испытания, 5% идёт на получение различных разрешений от государственных органов и 14% - на дополнительные испытания, необходимые уже после получения разрешительной документации.

На протяжении многих лет Европа была ведущим регионом в разработке новых лекарств. Однако с середины 1990-х годов роль лидера на фармацевтическом рынке, как и в биотехнологии, перехватили США. На США приходится 60% новых лекарственных препаратов, на страны Европы - 29%, а на Японию - всего 4%. Это связано с тем, что в последние годы США направляют на исследования и разработки значительно большую долю ВВП, чем страны Европы. В 2008 году это соотношение составляло, соответственно, 2,76% и 1,90% ВВП. Из европейских стран более высокий относительный уровень затрат имеют лишь Финляндия (3,75%) и Швеция (3,73%).

Лидирующие позиции США определяются, прежде всего, гораздо более развитой по сравнению с другими странами биотехнологией, которая является ядром современной фармацевтики. Превращение знаний генома человека в клиническую практику и разработку новых лекарств позволяет предвидеть реакцию пациента на то или иное лекарство и создавать новые медицинские "персонализированные" препараты в соответствии с особенностями генетической структуры человека. Внедрение таких лекарств не только снижает уровень заболеваемости, но и изменяет саму модель врачебного обслуживания пациентов, перенося акцент на превентивное лечение.

Согласно международной статистике, фармацевтическая промышленность является наиболее наукоемким и инновационным сектором мировой экономики - здесь самые высокие показатель условно-чистой продукции на одного занятого и отношение затрат на НИОКР к объёмам продаж. Именно этот сектор занимает главные позиции в отраслевой структуре США (таблица 23).

Как видим, на три наиболее наукоемкие отрасли в США приходится 64% всех отраслевых исследований и разработок, в то время как в Европе - 33%, а в Японии - 22%. Такое положение обеспечивает США глобальное технологическое лидерство.

Таблица 23 - Отраслевая структура НИОКР в промышленности разных регионов в 2008 году (в процентах)

Развитые страны, обладающие мощной фармацевтической промышленностью, не осуществляют прямую государственную поддержку отрасли, но зато активно стимулируют развитие новых направлений исследований: биотехнологию, генную инженерию и др.

В США, например, государственная поддержка фармацевтической отрасли осуществляется преимущественно на региональном уровне через стимулирование естественных наук, биотехнологий и инноваций. Так, штат Техас выделил в середине 2000-х годов почти 1 миллиард долларов на расширение существующих и создание новых научно-исследовательских лабораторий в области биотехнологий. В штате Нью-Йорк с помощью специальных центров государственной поддержки науки, технологий и инноваций (NYSTAR) финансируется более 20 образовательных учреждений, работающих на нужды фармацевтической промышленности.

Развивающиеся страны, со своей стороны, проводят полномасштабную поддержку фармацевтики по всем направлениям: доступ к финансированию, инвестиции в производство, кадровое обеспечение, инфраструктура, инвестиции в исследования и разработки.

Активная государственная поддержка фармацевтической промышленности позволила ряду развивающихся стран, прежде всего Индии и Китаю, не только защитить внутренние рынки, но и успешно осуществить выход на внешние. Удельный вес собственных производителей на фармацевтическом рынке Китая составляет в настоящее время 70%, Индии - 80%. Государство активно способствовало возрастанию роли этих стран и на мировом рынке. Так, доля индийских и китайских компаний на глобальном фармацевтическом рынке выросла с 1999 по 2007 год с 6,5 до 9,4%.

В Украине и России нет собственных крупных фармацевтических компаний. А те, которые есть, вытесняются с рынка иностранными производителями. Так, доля отечественных производителей на российском фармацевтическом рынке сократилась с 28% в 2003 году до 20% в

2008 году, а доля импорта, соответственно, возросла с 72 до 80%. Российские компании занимаются в основном производством продукции с низкой добавленной стоимостью. В структуре потребления инновационных лекарственных препаратов фармацевтического рынка России на отечественное производство приходится лишь 3%, а 97% составляет импорт. И лишь в потреблении небрендированных дженериков удельный вес российской продукции достигает 52%.

Развитию фармакологии стран СНГ препятствует ряд серьёзных проблем. Если их не решить, страны СНГ могут окончательно утратить национальные фармацевтические промышленности. Прежде всего, речь идет о неэффективности государственной политики по отношению к отрасли. Сохранявшийся в течение долгого времени низкий приоритет отрасли привёл к отсутствию системной государственной поддержки отечественной фарминдустрии, в отличие от положения в конкурирующих странах, особенно развивающихся. Отсутствует налоговое стимулирование развития отрасли (в том числе экспорта и расходов на НИОКР).

Низкая конкурентоспособность отечественных предприятий по сравнению с зарубежными (как на внешнем, так и на внутреннем рынке) определяется, прежде всего, мелкими объёмами производства.

Так, у крупнейшей российской фармацевтической компании "Фармстандарт" объёмы продаж составляют менее 0,6 миллиарда долларов, в то время как у крупнейшей глобальной швейцарской корпорации Novartis - 53 миллиарда долларов. Бюджеты же расходов на НИОКР вообще не сопоставимы: расходы крупнейших пяти российских компаний на эти цели составляют в совокупности 15-20 миллионов долларов, в то время как у Novartis - 7 миллиардов долларов. То есть крупнейшие российские компании - это фармацевтические карлики. Всё это ещё в большей степени относится и к фармацевтической отрасли Украины.

Можно утверждать, что и Россия, и Украина практически потеряли фармацевтическую промышленность. Сегодня наиболее эффективные предприятия проданы иностранцам, а оставшиеся с трудом выживают. В области биотехнологий отечественные компании и учёные остаются конкурентоспособными, но им нужно обеспечит условия для развития. Когда же в госзакупках лекарств доля отечественных производителей составляет менее 3%, говорить об инновационном развитии, да и просто о выживании не приходится. Зависимость от лекарственного импорта ставит под угрозу качество жизни, здоровье народа и безопасность страны: иностранцы поставляют нам не только сложные современные препараты, но и ключевые вакцины и антибиотики - основу фармакологической безопасности.