ПІДРУЧНИК ІМУНОЛОГІЯ - Меркьюрі Поділля 2013

ЦИТОКІНИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ І ЇХ ЗМІНИ ПРИ ДЕЯКИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ

Цитокіни, Інтерлейкіни, Чинники некрозу пухлин

Цитокіни (грец. cytos - клітина, kinos - виділяти) - це продуковані клітинами білково-пептидні чинники, що здійснюють короткодистантну регуляцію міжклітинних взаємодій. Цитокіни визначають виживаність клітин, стимуляцію або інгібірування їх зростання, диференціювання, функціональну активацію і апоптоз клітин. Після взаємодії цитокінів з рецепторами на поверхні клітин, сигнал через елементи внутрішнь оклітинної трансдукції передається в ядро, де активуються відповідні гени. Білки, продукти активованих цитокінами генів, продукуються клітинами і регулюють перелічені вище процеси.

Розчинні рецептори цитокінів зберігають високу афинність відносно своїх лігандів; їх можна виявити в сироватці і сечі. Розчинні рецептори можуть виконувати функції конкуруючих антагоністів, брати участь в транспорті, доставці цитокінів в осередок ураження і виведенні їх з організму. Виведення катаболізованих цитокінів з організму здійснюється печінкою і нирками.

Залежно від того, які клітини імунної системи переважно синтезують той або інший цитокін, розрізняють інтерлейкіни, монокіни і лімфокіни. Нині 37 інтерлейкінів мають цифрові позначення (IL-1 - IL-37), інші цитокіни буквені: CSF (колонієстимулюючі чинники), OSM (онкостатин М), LIF (чинник, що інгібує лейкозні клітини), NGF (чинник зростання нервів), CNTF (ціліарний нейротрофічний чинник), TNF (чинник некрозу пухлин), інтерферони (INF) та інші.

Цитокіни можна підрозділити на 4 групи:

1. Гемопоетичні чинники (G-CSF, IL-3 і 7, еритропоетин) - стимулятори зростання і дозрівання незрілих кровотворних клітин.

2. Регулятори природного імунітету - прозапальні цитокіни (IFN-α, -β, IL-1, 6, 12, TNF-α, хемокіни - IL-8, MCP-1, RANTES та ін.). Вони беруть участь в неспецифічному захисті організму від бактерійних і вірусних інфекцій. Їх основними мішенями є клітини-фагоцити - макрофаги і гранулоцити.

3. Цитокіни, регулюючі специфічні імунні реакції(IL-2 і 4, трансформуючий чинник зростання (TGF-1 β) та ін.). Ці білки беруть участь в активації, зростанні і диференціюванні зрілих лімфоцитів.

4. Регулятори запальних реакцій, що розвиваються в процесі специфічної імунної відповіді, - протизапальні цитокіни (INF-y, лімфотоксин, IL-4, 5, 10, 13 та ін.). Їх основна функція - активація неспецифічних ефекторних клітин: цитотоксичних макрофагів і природних кілерів та В-лімфоцитів (IL-4).

Спектри біологічних активностей цитокінів значною мірою перекриваються: один і той же процес може стимулюватися в клітині більш ніж одним цитокіном. Антигенна стимуляція призводить до секреції цитокінів "першого покоління" - IL-1 і 6, TNF-α, які індукують біосинтез центрального регуляторного цитокіна IL-2, а також IL-3, 4, 5, INF-γ та ін. IL-2 з'являється в цитоплазмі Т-клітин через 2 години після стимуляції; IL-4 через 4 год., IL-10 через 6 год., IL-9 через 24 год. Пік вироблення різних лімфокінів варіюється: 12 год. для IL-2, 48 год. для IL-4 і 5, 72 год. для IL-9 і INF-γ.

Основними клітинами-продуцентами цитокінів є Т-хелпери і макрофаги, які виконують головні функції в підтримці набутого і природженого імунітету. Т-хелпери 1 типу (Th1) продукують IL-2 і INF-γ, тоді як Т-хелпери 2 типи (Th2) - IL-4, 5, 6, 9, 10 і 13. Перехід Th0 в Th1 опосередкує INF- у і IL-12. Th2 утворюються під впливом IL-4. Порушення балансу цитокінопродукуючої активності Th1 і Th2 типу грає значну роль в розвитку аутоімунних станів, хронізації, прогресуванні захворювань.

Цитокіни є антигеннеспецифічними чинниками. Тому специфічна діагностика інфекційних, аутоімунних і алергічних захворювань за допомогою визначення рівня тих або інших цитокінів неможлива.

Інтерлейкін 1 (IL-1). Продукується макрофагальними клітинами. Відомий раніше як ендогенний піроген. IL-1 сприяє тому, що Т-лімфо- цити-хелпери починають продукувати IL-2. IL-1 є системою з трьох молекул: IL-1 α, IL-1 β, IL-1Rα (антагоніст рецептора IL-1) і двох рецепторів IL-1RI і IL-1RII. Переважаючою формою IL-1 є IL-1 в з молекулярною масою 17,5 kDa. Основними продуцентами IL-1 в є макрофаги і моноцити. У синтезі цього цитокіну також можуть брати участь лімфоцити, фібробласти. Клітини-мішені - імунокомпетентні, ендотеліальні, епітеліальні клітини, фібробласти та ін. IL-1 а ініціює і регулює запальні, імунні процеси, активує нейтрофіли, Т- і В-лімфоцити, стимулює синтез білків гострої фази, цитокінів (IL-2, 3, 6, TNF-α), молекул адгезії (Е- селектинів), прокоагулянтів, простагландинів. IL-1 в підвищує хемотаксис, фагоцитоз, гемопоез, проникність судинної стінки, цитотоксичну і бактерицидну активність. IL-1 бере участь в регуляції температури тіла, а його підвищена продукція призводить до розвитку лихоманки, тобто здійснює пірогенний ефект.

Підвищення рівня IL-1 спостерігається при різних запальних і ауто- імунних захворюваннях, включаючи септичний шок, запалення кишковика, ревматоїдний артрит, цукровий діабет 1 типу. При множинних травмах в плазмі спостерігається високий рівень IL-1, IL-2, IL-6, і особливо різко збільшений рівень TNF-α, при відторгненні ниркового трансплантата - збільшення рівня IL-1, IL-6, TNF-α. Загроза переривання вагітності супроводжується збільшенням продукції мононуклеарами крові IL-1 і збільшенням експресії рецептора IL-2 в субпопуляції Т- лімфоцитів. IL-1 в належить істотна роль в патогенезі СНІДУ. При псоріазі синтез IL-1 α і IL-1 β не знижується, але падає їх функціональна активність. Підвищений рівень IL-1 відмічають при гострому і хронічному мієлоїдному лейкозі.

Попередник інтерлейкіну 1-β (пре-IL-1-β). IL-1-β виявляє здатність зв'язуватися з рецептором до IL-1 після ферментативного розщеплювання. Цей процес каталізується ферментом - IL-1-β-конвертуючим ензимом, нещодавно перейменованим в каспазу-1. Було показано, що в ендотеліальних клітинах і клітинах артерій стимуляція за допомогою ліганда CD40 веде до процесингу попередника IL-1-β і вивільненню біологічно активного IL-1-β, тим самим, вказуючи як на механізм активації запального процесу при атерогенезі і інших патологічних станах, так і на новий механізм активації IL-1-β в клітинах судин.

Рецептори інтерлейкіну 1 (IL-1RI, IL-1RII). Рецептори IL-1 I типу (IL-1RI) експресуються на багатьох клітинах: Т-лімфоцитах, тимоцитах, фібробластах, ендотеліальних клітинах, гепатоцитах та ін. Тип II рецепторів (IL-1RII) характерний для В-лімфоцитів, макрофагів і моноцитів. Ці два рецептори мають різні характеристики зв'язування з IL-1-α і IL-1-β. Зазвичай IL-1-α краще зв'язується з RI, а IL-1-β - краще з RII.

Антагоніст рецептора IL-1 (IL-1Rα). IL-1Rα є білком з молекулярною масою 25 kDa, який продукується моноцитами і іншими клітинами. Він зв'язується з рецепторами IL-1α з тією ж афінністтю, що і IL-1, але не викликає подальшого проведення внутрішньоклітинного сигналу. Таким чином, IL-1Rα виступає інгібітором дії IL-1. Нещодавно проведені дослідження показали, що in vivoбаланс між IL-1 і IL-1Rα відіграє важливу роль в захисті організму від інфекції і обмеженні подальшого ушкодження уражених тканин. Для інфекційних захворювань максимальне підвищення рівня IL-1Rα спостерігається при сепсисі. При цьому підвищені концентрації IL-1Ra корелюють із сприятливим прогнозом. Недостатня продукція IL-1Rα значно погіршує тяжкість поразки тканин при хворобі Лайма, туберкульозі, саркоїдозі. Інші дослідження показали значущість IL-1Rα як ендогенного протизапального агента при ішемічному інсульті, запальних захворюваннях кишковика, респіраторному дистрес-синдромі, бронхіальній астмі, пієлонефриті. IL-1Rα є присутнім у високих концентраціях в амніотичній рідині в третьому триместрі, в сечі хворих з лихоманкою, в синовіальній рідині при ревматоїдному артриті. Нині проводяться клінічні випробування фармакологічних препаратів на основі рекомбінантного IL-1Rα.

Інтерлейкін 2 (IL-2). Цей цитокін з молекулярною масою 15 kDa відіграє важливу роль в реалізації механізмів імунної відповіді. Продуцентами IL-2 є T-хелпери I типу. Окрім участі IL-2 в диференціюванні і проліферації Т-лімфоцитів, цей лімфокін бере безпосередню участь в реалізації механізмів протипухлинного захисту. Так, IL-2 підвищує літичну активність NK-клітин, а також індукує лімфокін-активовані кілери (ЛАК-клітини). Крім того, IL-2 посилює секрецію IFN-γ Т-лімфоцитами. Визначення IL-2 є показником активації Т-клітин в in vitro тестах. Встановлено, що IL-2 і IFN-γ формують ефекторні імунологічні механізми, спрямовані на запобігання проліферації неотрансформованих клітин. У хворих на гострий вірусний гепатит в реплікативний період реєструється висока спонтанна продукція IL-2.

Розчинний рецептор IL-2 (sIL-2R). IL-2 зв'язується з рецептором IL- 2R, який складається з трьох субодиниць, включаючи IL-2R-α (р55) і IL-2R-β (р70). Субодиниця IL-2R-β є постійним компонентом мембран лімфоцитів, а субодиниця IL-2R-α утворюється при зв'язуванні IL-2. Збільшення кількості IL-2R-α вказує на активацію клітин. Після активації частина субодиниці вивільняється з мембрани, перетворюючись на розчинний рецептор IL-2 (sIL-2R), циркулюючий маркер клітинної активації. Визначення рівня sIL-2R дозволяє детектувати і контролювати активацію Т-клітин після трансплантації органів (пересадки нирок та ін.). Збільшення рівня розчинного рецептора IL-2 - діагностична ознака гіперпроліферації лімфоцитів (лейкоз, аутоімунні захворювання).

Інтерлейкін 3 (IL-3) відноситься до гемопоетичних ростових чинників (молекулярна маса 15,0 - 28,0 kDa). Клітинами-продуцентами IL-3 є Th1 і Th2, а також інші клітини (В-лімфоцити, мієлоїдні клітини, стромальні клітини кісткового мозку, кератиноцити). Активація гена IL-3 спостерігається через 4 години після стимуляції клітини і підтримується декілька діб. Секреція IL-3 пригнічується цитостатиками і глюкокортикоїдами. IL-3 разом з еритропоетином підтримує зростання і диференціювання клітин еритроїдного паростку. В той же час IL-3 здатний регулювати ранню стадію диференціювання В-лімфоцитів, підтримує зростання пре-В-лімфоцитів, а також посилює секрецію IgG. IL-3, IL-4 і GM-CSF є ростовими чинниками для мастоцитів, посилює продукцію ними гістаміну. IL-3 і GM-CSF викликають формування гранул еозинофілів.

Інтерлейкін 4 (IL-4). Цей лімфокін (молекулярна маса 15-20 kDa) продукується Т-клітинами (T-хелперами II типу) і є чинником диференціювання для Т- і В-лімфоцитів. IL-4 обмежує синтез макрофагами про- запальних IL- 1-р, 6, 8, 12, TNF-α, утворення високоактивних метаболітів кисню, азоту. Крім того, IL-4 активує проліферацію В-лімфоцитів, а також перемикає продукцію ними IgM на синтез IgE і IgG4. IL-4 стимулює лімфокін-активовані кілери (ЛАК-клітини) і посилює протипухлинну активність макрофагів. Дисрегуляція секреції IL-4 є ключовий в розвитку алергічних захворювань. Показано, що мононуклеари периферичної крові хворих атопічними захворюваннями мають посилену відповідь на рекомбінантний IL-4 в порівнянні з відповіддю мононуклеарів здорових донорів. Збільшення синтезу IgE у відповідь на стимуляцію IL-4 призводить до посилення IgE-стимульованного синтезу цитокінів мастоцитами, здатних виробляти IL-4, IL-5, IL-6. При синдромі Сезари збільшений зміст IL-4. Рівень IL-4 підвищується у хворих хронічним вірусним гепатитом С. В період загострення його кількість збільшується в 3 рази в порівнянні з нормою, а під час ремісії рівень IL-4 знижується, особливо на тлі лікування, що проводиться рекомбінантним IL-2.

Розчинний рецептор IL-4 (sIL-4R). Високоафінний рецептор IL-4 є комплексом, що має дві субодиниці: α-субодиницю, зв'язуючу IL-4 з високою спорідненістю і γ-субодиницю, що вносить додатковий вклад в зв'язування. α-ланцюг IL-4R входить до сімейства цитокінових рецепторів. Розчинна форма IL-4R експресується в незначній кількості на пре-В-лімфоцитах, неактивованих зрілих Т- і В-лімфоцитах. Активація клітин призводить до зростання числа IL-4R.

Інтерлейкін 5 (IL-5) - білок з молекулярною масою 50-60 kDa, продукується Т-хелперами II типу (Th2). IL-5 посилює проліферацію активованих В-лімфоцитів, експресію на них рецептора для IL-2 і синтез IgA. У нестимульованих В-лімфоцитах IL-5 індукує секрецію IgM і IgG. IL-5, як хемоатрактант, викликає дегрануляцію еозинофілів при паразитарних інвазіях, грає роль в патогенезі алергічного запалення, атопії, має протипухлинну активність, пов'язану із здатністю брати участь в апоптозі.

Інтерлейкін 6 (IL-6) - білок з молекулярною масою 19-34 kDa є чинником диференціювання В-лімфоцитів та їх дозрівання в антитілопродукуючі клітини. IL-6 індукує синтез білків гострої фази, у зв'язку з чим (також як і IL-1 і TNF-α) може бути віднесений до цитокінів запалення. IL-6 бере участь у судинному запаленні. Підвищення рівня IL-6 спостерігається при аутоімунних захворюваннях, мікседемі, ревматоїдному артриті, псоріазі, мезангіопроліферативному гломерулонефриті, саркомі Капоши, алкогольному цирозі, лімфомі, мієломі і карциномі нирок. У ВІЛ-інфікованих осіб В-лімфоцити продукують збільшену кількість TNF-α і IL-6. Є дані про виявлення підвищеного рівня TNF-α і IL-6 в плазмі крові при атопічних захворюваннях, у тому числі і при бронхіальній астмі. Цей цитокін регулює проліферацію епітеліальних клітин жовчних проток, клітин печінки, утворення гранулем, формування фіброзу при цирозі печінки. Підвищення концентрації IL-6 відмічено при загостреннях виразкової хвороби, панкреатиті, глютеновій ентеропатії, хворобі Крона, неспецифічному виразковому коліті, вірусному гепатиті, первинному біліарному цирозі.

Розчинний рецептор IL-6 (sIL-6R). Мембранний рецептор IL-6 містить два ланцюги: IL-6R-α, глікопротеїн з молекулярною масою 80 kDa і IL-6R-β, глікопротеїн з молекулярною масою 130 kDa. IL-6 спочатку зв'язується з IL-6R (IL-6R-α і IL-6R-β) з утворенням бінарного комплексу. Цей комплекс потім асоціюється з двома молекулами IL-6R-α, і молекули, що утворилися, фосфорилюють. Відповідальним за сигнальну трансдукцію є гомодимер IL-6R-β, який активується також IL-11. Мембранний рецептор IL-6 здатний розщеплюватися з утворенням циркулюючої форми з молекулярною масою 55 kDa, позначеною як sIL-6R, який бере участь в процесах, що відбуваються в печінці при гострому і хронічному запальному процесі. Високі рівні sIL-6R спостерігаються у ВІЛ-інфікованих осіб і у пацієнтів з множинними мієломами і В-лімфоцитарним лейкозом.

Інтерлейкін 7 (IL-7) - цитокін, стимулюючий гемопоез, є поліпептидом з молекулярною масою 20-40 kDa. Продукується фібробластами і стромальними кістковомозковими клітинами. IL-7 стимулює проліферацію, але не диференціацію пре- і про-В-лімфоцитів і не має активності відносно диференційованих В-лімфоцитів. IL-7 стимулює проліферацію незрілих і активованих Т-лімфоцитів. Він ефективний і в імунотерапевтичному руйнуванні пухлинних клітин CD4-позитивними Т-лімфоцитами. Спільно з IL-2 він може застосовуватися в консолідативній імунотерапії злоякісних новоутворень у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку. IL-7 може індукувати апоптоз пухлинних клітин, викликає диференціювання клітин підгрупи гострого мієлобластного лейкозу.

Інтерлейкін 8 (IL-8) - цитокін запалення. Належить до сімейства хемокінів. Продукується під впливом бактерійних ендотоксинів і цитокінів, головним чином TNF-α і IL-1. Активує нейтрофіли, інші гранулярні лейкоцити та моноцити, викликає їх хемотаксис у вогнище запалення. Підвищений рівень IL-8 асоціюється з хронічними і гострими запальними станами і корелює з тканинною інфільтрацією нейтрофілів при ревматоїдному артриті, виразковому коліті. IL-8, з'являючись після IL-1 і TNF-α в місцях запалення, відіграє важливу роль при псоріазі.

Інтерлейкін 10 (IL-10) - лімфокін з молекулярною масою 17-21 kDa, що продукується Т-хелперами (Th2), може розглядатися як антагоніст ряду цитокінів. Так, IL-10 пригнічує продукцію IFN-γTh1-клітинами. Крім того, він гальмує проліферативну відповідь Т-клітин на антигени і мітогени, а також пригнічує секрецію активованими моноцитами IL-1β, TNF-α і IL-6. В той же час IL-10 стимулює секрецію імуноглобулінів В-лімфоцитами. IL-10 може стимулювати синтез IgE. У своїй інгібірувальній дії на клітинний імунітет IL-10 синергічний з IL-4. При різних пухлинах відмічено підвищення рівня IL-10, при цьому вважається, що підвищення рівня продукції IL-10 є поганою прогностичною ознакою і поєднується з вираженою прогресією пухлинного зростання.

Інтерлейкін 11 (IL-11) синтезується стромальними клітинами кісткового мозку. Клітини-мішені - гемопоетичні попередники остеокластів. Функціональні властивості: утворення остеокластів, зниження продукції прозапальних цитокінів. IL-11 посилює антитілоутворення як in vitro, так і in vivo, причому його дія опосередковується Т-хелперами. IL-11 стимулює мегакаріоцитоз, впливає на розвиток і інших клітин крові, зокрема, макрофагів. Джерелом IL-11, окрім клітин строми кісткового мозку, слугують фібробласти, стимульовані IL-1. Подібно до IL-1 і IL-6, IL-11 бере участь в індукції синтезу білків гострої фази.

Інтерлейкін 12 (IL-12) є глікопротеїном з молекулярною вагою 70 kDa, складається з двох субодиниць: р40 і р35. Субодиниця р40 бере участь в зв'язуванні з рецептором, а р35 потрібна для трансдукції сигналу. IL-12 секретується активованими макрофагами. IL-12 підвищує цитотоксичність клітин системи ЛАК, Т-лімфоцитів і NK-клітин, є індуктором секреції IFN-γ і інгібітором синтезу IgE. Дефіцит продукції IL-12 знижує протипухлинну активність макрофагів. Посилений ріст пухлини, зокрема, раку прямої кишки, асоціюється зі зниженням продукції IL-12 і посиленням продукції IL-10. Важливою властивістю IL-12 є посилення експресії FasL та індукція апоптозу. IL-12 інгібірує ангіогенез. Останніми роками встановлено, що IL-12 є ключовим цитокіном в розвитку T-хел- перів 1 типу. IL-12 відіграє важливу роль в резистентності до бактерійної або паразитарної інфекції, противірусній відповіді, включаючи ВІЛ. IL- 12 є ад’ювантом при вакцинації.

Інтерлейкін 13 (IL-13) є білком з молекулярною масою 10 kDa, який продукується переважно активованими Т-лімфоцитами і мастоцитами. Функції IL-13 подібні до біологічної активності IL-4. Він є модулятором активності моноцитів і В-клітин, стимулює секрецію IgG4 і IgE В-лімфоцитами, не має прямого біологічного впливу на Т-лімфоцити. IL-13 здійснює інгібірувальний ефект на продукцію інших цитокінів, стимулюючих початок запального процесу при сепсисі або ревматоїдному артриті. IL-13 спільно з IL-4 і IL-10 бере участь в імунних реакціях T-хелперів 2 типи.

Інтерлейкін 15 (IL-15) продукується макрофагами, моноцитами, епітеліальними, гладко-м'язовими клітинами, по своїй дії близький до IL-2: активує макрофаги, підвищує синтез ними TNF-α. IL-15 бере участь в активації Т-лімфоцитів антигенпредставленими клітинами, стимулює проліферацію і диференціювання Т- і В-лімфоцитів в клітини-ефектори, синтез цитокінів, імуноглобулінів, захищає гепатоцити від апоптозу. Вміст IL-15 збільшується при запальних захворюваннях шлунку, тонкої і товстої кишки.

Інтерлейкін 16 (IL-16) - білок з молекулярною масою 14-17 kDa. IL-16 продукується Т-лімфоцитами, головним чином, CD8+-лімфоцитами. Рецептор для IL-16 відноситься до сімейства CD4, тому IL-16 здатний взаємодіяти з CD4. CD4+-Т-хелпери є його основними мішенями. IL-16 служить для них хемоатрактантом, підвищує адгезивність цих клітин, зазвичай пригнічує (у деяких ситуаціях індукує) їх проліферацію. В той же час інтерлейкін посилює експресію CD25 і синтез цитокінів. У пацієнтів з III і IV стадією раку молочної залози, кишковика, нирки, сечового міхура, матки, яєчника в сироватці крові виявляють підвищений рівень IL-16.

Інтерлейкін 17 (IL-17) синтезується з Т-хелперами. Клітини-мішені - епітеліальні, ендотеліальні клітини, фібробласти. За своїми функціональними властивостями близький протизапальним IL-4, 10, регулює виділення клітинами-продуцентами IL - 6, 8, G - CSF, стимулює фібробласти. IL-17 може призводити до посилення антитілозалежної загибелі пухлинних клітин.

Інтерлейкін 18 (IL-18) синтезується у вигляді неактивного пропептида з масою 24 кДа. Після протеолітичного розщеплювання під впливом ICE (інтерлейкін-1в перетворюючого ензиму, каспази-1) утворюється активний пептид з молекулярою масою 18 кДа. IL-18, також відомий як IFN-γ-індукуючий чинник (IGIF), первинно був охарактеризований як потенційний індуктор синтезу IFN-γ Т- і NK-клітинами. Незалежно від IL-12, IL-18, впливаючи на секрецію IFN-γ, активує клітини моноцитарної/макрофагальної системи, що веде до активації антибактеріальних, антипухлинних і антивірусних реакцій у відповідь. IL-18 індукується стресовими сигналами (нейрогенними або бактерійного походження). Показано, що експресія Fas-ліганда CD4+-Th1 і NK-клітинами відбувається під впливом IL-18. З іншого боку, IFN-γ бере участь в активації експресії самого Fas. Таким чином, IL-18 самостійно (FasL) або за допомогою IFN-γ (Fas) стимулює ініціалізацію процесів апоптозу.

Колонієстимулюючі чинники (CSF) - цитокіни стимулюючі гемопоез. Їх три: G-CSF (гранулоцитарний), GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальний), M-CSF (моноцитарно-макрофагальний). Поліпептиди з молекулярною масою 20-40 kDa. G-CSF, GM-CSF та M-CSF продукуються фібробластами, ендотеліальними клітинами і мононуклеарними фагоцитами, відповідно. GM-CSF індукує зростання і диференціацію незрілих кістково-мозкових клітин в різні типи клітин мієлоїдного ряду, при цьому прискорює процес дозрівання попередників гранулоцитів і мононуклеарних макрофагів. Високий рівень GM-CSF, що секретується пухлинними клітинами, обумовлює нейтрофілію у хворих із злоякісним процесом. M-CSF викликає диференціацію гемопоетичних клітин-попередників в мононуклеарні фагоцити, G-CSF - в нейтрофіли. CSF відносяться до прозапальних цитокінів, їх рівні в плазмі збільшуються при запаленні різної етіології.

Чинник некрозу пухлин (TNF). До групи чинників некрозу пухлин входять TNF-α і TNF-β (лімфотоксин). TNF-α і TNF-β є поліпептиди з молекулярною масою близько 17 kDa. TNF-α є продуктом моноцитів/мак- рофагів, ендотеліальних, мієлоїдних клітин, мастоцитів, ЛАК-клітин, клітин нейроглії, в особливих випадках - активованих цитотоксичних Т-лімфоцитів. Останні є основними продуцентами TNF-γ. TNF-β утворюється при дії на Т-клітини антигенів і мітогенів значно пізніше, ніж TNF-α (2-і - 3-и доба після активації). Протипухлинна дія, пов'язана з некрозом клітин пухлини і відповідає його назві, проте не обмежує спектр дій цього чинника. Існує три основні напрями дії TNF:

- цитотоксична, спрямована на клітини пухлини або клітини, уражені вірусами;

- імуномодулююча і протизапальна, така, що обумовлена активацією макрофагів, нейтрофілів, еозинофілів і ендотеліальних клітин;

- вплив на метаболізм, здатний привести до гіперглікемії, резорбції кістки і збільшення м'язового глікогенолізу, тобто кахексії, спостережуваній також при деяких паразитарних інфекціях.

В результаті вивільнення TNF підвищується проникність капілярів, ушкоджується ендотелій судин, виникає внутрішньосудинний тромбоз. Високі рівні TNF-α виявляють під час септичного шоку. Збереження високих рівнів вказує на можливість виникнення небажаних наслідків. Було показано, що у ВІЛ-інфікованих осіб в початковий період захворювання значно збільшуються концентрації TNF-α і IFN-γ. Підвищений рівень TNF-a при СНІДі індукує реплікацію вірусу в інфікованих клітинах по аутокринному або паракринному шляху. Крім того, TNF, знищує клітини, уражені вірусом, викликає вірусемію і зараження нових лімфоцитів. Опортуністичні інфекції у ВІЛ-інфікованих осіб призводять до додаткової продукції TNF-α і IL-1, і це теж викликає збільшення кількості клітин, що містять вірус імунодефіциту.

Розчинний рецептор до чинника некрозу пухлин I (sTNF-RI) TNF проявляє свою біологічну активність при зв'язуванні із специфічними високоафінними мембранними рецепторами. TNF-RI, відомий також як CD120-α, є білком з молекулярною вагою 55-60 кDа. Він експресується клітинами більшості типів тканин. Активація різних типів клітин призводить до протеолітичного розщеплювання мембранних рецепторів і утворення їх розчинних форм. sTNF-RI стабілізує циркулюючий TNF і збільшує період напіврозпаду цього цитокіну. Він бере участь в апоптозі і має антивірусну активність. Рівень sTNF-RI підвищений в сироватці пацієнтів з онкологічними захворюваннями, хронічною нирковою недостатністю і в бронхо-альвеолярному лаважі дорослих пацієнтів, що страждають на респіраторний дистрес-синдром. Рівень sTNF-RI також корелює із ступенем тяжкості паразитемії і малярії.

Розчинний рецептор до чинника некрозу пухлин II (sTNF-RII). TNF-RII (відомий також як CD120-P) є білком з молекулярною вагою 75-80 kDa. Він експресується клітинами більшості типів тканин. При активації клітин відбувається протеоліз мембранних рецепторів, внаслідок чого утворюються розчинні форми. sTNF-RII стабілізує циркулюючий TNF і збільшує період напіврозпаду цього цитокіну в сироватці крові. Визначення sTNF-RII дозволяє оцінити стан імунної системи.

Інтерферони (IFN) мають противірусну і імуномодулюючу активність. Залежно від походження і будови молекули інтерферонів людини діляться на 3 основні типи: IFN-α, продуцентами якого переважно є макрофаги і В-лімфоцити; IFN-β, продукований фібробластами, і IFN-γ, який синтезують головним чином активовані Т-хелпери, що відносяться до субпопуляції Th1. Т-хелпери 1 типу продукують IFN-γ в результаті стимуляції Т-клітинними митогенами, антитілами проти CD3, специфічними вірусними антигенами. Ефекти IFN-γ можна підрозділити таким чином:

- має великий спектр противірусної, протипаразитарної і протипухлинної дії;

- має численні імуномодуляторні ефекти, включаючи стимуляцію експресії антигенів тканинної сумісності класів I і II;

- чинить безповоротну цитотоксичну дію на трансформовані клітини, тоді як його цитостатичний вплив на нормальні клітини є зворотнім;

- посилює цитотоксичні реакції, опосередковані Т-лімфоцитами і NK-клітинами;

- одночасно селективно підвищує резистентність нормальних клітин до цитопатичних ефектів NK-клітин.

Зниження продукції IFN-γ встановлено при синдромі Сезари, гострому лімфолейкозі, неходжкінських лімфомах, хронічному лімфолейкозі. У ВІЛ-інфікованих осіб більшою мірою порушена функція Th1 (продукуючих IL-2 і IFN-γ і, отже, понижена функціональна активність NK-клітин), в порівнянні з Th2 (продукуючих IL-4 і IL-5, посилюючих антитілоутворення). У хворих на СНІД в початковий період захворювання значно збільшується концентрація IFN-γ. IFN-γ підвищується в плазмі при тяжкій цитомегаловірусній інфекції. IFN-γ і IFN-β підвищуються в плазмі при хворобах центральної нервової системи, розсіяному склерозі.

IFN-α існує в 20 варіантах з молекулярною вагою від 19 до 26 kDa. IFNα має виражену антивірусну, антипаразитарну і антипроліферативну активність. IFN-α продукується макрофагами, моноцитами, лімфобластами і фібробластами, а також різними типами вірус-активованих клітин. Він використовується при лікуванні карциноми нирки і саркоми Капоши. IFN-α підвищується в плазмі при аутоімунних захворюваннях, при СНІДІ, міастенії.

Лейкоцитарний інгібітор протеінази (SLPI) є протизапальним цитокіном з молекулярною масою 12 kDa. Він інгібірує еластазу і перешкоджає вивільненню гістаміну з мастоцитів. Крім того, він грає певну роль при виникненні легеневих і шкірних захворювань.

Розчинна форма CD14 (sCD14) - поверхневий мембранний глікопротеїд, експресується моноцитами, макрофагами, клітинами Лангерганса і дендритними клітинами. Сильна експресія CD14 у моноцитах периферичної крові і кісткового мозку спостерігається при гострому мієлобластному лейкозі. При гострому і хронічному лімфобластному лейкозі експресії цього антигену не спостерігається.

Розчинна форма CD23 (sCD23). CD23, знаходячись на поверхні клітин, виконує роль низькоафінного рецептора. Цей С-лектиновий рецептор є присутнім на поверхні 30% В-лімфоцитів і на 1% Т-клітин і моноцитів (у хворих з алергією цей відсоток істотно підвищується). Під впливом IL-4 CD23 починає продукуватися В-клітинами і моноцитами в розчинній формі. sCD23 взаємодіє з рецепторним комплексом CD19- та CD21-В-клітин. При цьому посилюється проліферація IgE+В-лімфоцитами і секреція ними IgE. Високі рівні sCD23 в сироватці крові виявлені при В-клітинному хронічному лімфолейкозі, після пересадки кісткового мозку, при гіпер-IgE синдромі, в синовіальній рідині при ревматоїдному артриті.

Еластаза поліморфнонуклеарних гранулоцитів (PMN-еластаза) Гранулоцити (нейтрофіли, еозинофіли, базофіли) використовують протеїнази для руйнування патогенів. Одна з цих протеїназ - еластаза поліморфноядерних гранулоцитів, локалізується в їх азурофільних гранулах. В процесі фагоцитозу сторонніх речовин ці ферменти також частково секретуються в навколишній простір. Активність еластази поліморфноядерних гранулоцитів регулюється за допомогою α-1-інгібітору протеіназ (α1-ІП). Надмірне вивільнення гранулоцитами еластази може перевищити інгібірувальні можливості α1-ІП. Таким чином, ферментативна активність еластази гранулоцитів, разом з оксидантами (O₂-радикали, H₂O₂, О-радикали), може бути причиною локального ушкодження тканини. α1-ІП формує комплекси з еластазою. Концентрація комплексу еластаза гранулоцитів/α1-ІП корелює з рівнем еластази і може використовуватися як інструмент виміру активності гранулоцитів при запальній реакції. Визначення рівня еластази гранулоцитів проводять при травмі, шоці, сепсисі, гемодіалізі, інфекції в гінекології, захворюваннях суглобів, хворобах кишковика, панкреатиті, муковісцидозі. Поліморфноядерна-еластаза є маркером хронічного простатиту. Її рівень підвищений у чоловіків при безплідді і його визначення може бути корисне при контролі лікування і уточненні діагнозу запальних процесів в андрології.

Трансформуючий ростовий чинник-β (TGF-β1) - плеотропний і мультифункціональний цитокін продукується багатьма клітинами, включаючи моноцити, макрофаги, активовані Т- і В-лімфоцити та ендотеліальні клітини.