ПІДРУЧНИК ІМУНОЛОГІЯ - Меркьюрі Поділля 2013

ВІЛ ІНФЕКЦІЯ: ІМУНОПАТОГЕНЕЗ, ІМУНОДІАГНОСТИКА, ІМУНОКОРЕКЦІЯ

Антиретровірусні хіміопрепарати

Основними принципами терапії хворих на ВІЛ-інфекцію є наступні:

1. Своєчасність початку етіотропної терапії.

2. Індивідуальний підбір препаратів.

3. Комбінована терапія в адекватних дозах високоактивними антиретровірусними препаратами, що придушують реплікацію ВІЛ до її максимального зниження.

4. Одночасне призначення декількох високоактивних антиретровірусних препаратів, до яких немає перехресної стійкості.

5. ВІЛ-інфікованим жінкам варто призначати оптимальну антиретровірусну терапію навіть під час вагітності.

6. Рання діагностика й своєчасне лікування вторинних захворювань.

Антиретровірусні препарати (АРВП) застосовують для терапії і профілактики ВІЛ-інфекції. Існує 3 класи АРВП: 1) нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази ВІЛ; 2) ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази ВІЛ; 3) інгібітори протеази ВІЛ.

Загальні показання до застосування АРВП:

1. Лікування інфекції, викликаної ВІЛ-1 і ВІЛ-2 (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабін, ламівудин, абакавір).

2. Профілактика перинатальної ВІЛ-інфекції (зидовудин, фосфазид).

3. Хіміопрофілактика ВІЛ-інфекції у новонародженого (зидовудин).

4. Хіміопрофілактика парентерального зараження ВІЛ (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламівудин, абакавір).

Призначений препарат не виліковує від СНІДу і не попереджає зараження ВІЛ, проте сприяє зменшенню розмноження вірусу і захищає імунну систему від пошкодження. Це приводить до повільнішого розвитку проявів, характерних для СНІДу і ВІЛ-інфекції. Необхідно дотримувати режим лікування, не пропускати дозу і приймати її через рівні проміжки часу, своєчасно звертатися до лікаря для проведення аналізів крові. У разі пропуску дози прийняти її потрібно найскоріше; не приймати, якщо майже наступив час прийому наступної дози; не подвоювати дозу. Повідомляти лікаря про всі нові симптоми.

Нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (НІЗТ) ВІЛ. До даного класу АРВП відносять: аналоги тимідину (зидовудин, ставудин), аналог аденіну (диданозин), аналоги цитидину (зальцитабін, ламівудин) і аналог гуаніну (абакавір).

Механізм дії. В основі структури всіх НІЗТ лежить один з аналогів природного нуклеозиду (тимідин, аденін, цитидин або гуанін), що обумовлює загальну властивість метаболітів кожного з препаратів блокувати зворотню транскриптазу ВІЛ і вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. Під дією відповідних ферментів препарати метаболізуються з утворенням трифосфатів, які і проявляють фармакологічну активність. Здатність препаратів цієї групи інгібувати зворотню транскриптазу ВІЧ в сотні разів вища, ніж здатність пригнічувати ДНК-полімеразу людини. НІЗТ активні в інфікованих ВІЛ Т-клітинах і макрофагах, пригнічують ранні стадії життєвого циклу вірусу.

Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ. До даної групи відносяться невірапін та іфавіренц.

Механізм дії. Молекули ННІЗТ безпосередньо з'єднуються з активним центром зворотньої транскриптази і блокують цей процес. Вони пригнічують ранні стадії життєвого циклу вірусу, тому активні відносно гострих інфікованих клітин.

Спектр активності. Клінічне значення має активність ННІЗТ відносно ВІЛ-1. В той же час, проти ВІЛ-2 препарати даної групи неактивні.

Показання: комбінована терапія інфекції, викликаної ВІЛ-1 (невірапін, іфавіренц); профілактика передачі інфекції, викликаної ВІЛ-1, від матері до новонародженого (невірапін); хіміопрофілактика парентерального зараження ВІЛ (іфавіренц).

Невірапін викликає руйнування каталітичної ділянки зворотньої транскриптази ВІЛ-1. Блокує активність РНК- і ДНК-залежної полімерази. Не пригнічує зворотню транскриптазу ВІЛ-2 і людські α-, β-, °- або сігма-ДНК-полімерази. При монотерапії швидко і практично завжди розвивається стійкість вірусів. Активний в гостро інфікованих ВІЛ Т-клітинах, пригнічує ранні стадії життєвого циклу вірусу. У комбінації із зидовудином зменшує число вірусів в сироватці і збільшує кількість CD4- клітин; уповільнює прогресування захворювання.

Іфавіренц - селективний ННІЗТ ВІЛ-1. Пригнічує активність ферментів вірусу, перешкоджає транскрипції вірусної РНК на комплементарному ланцюжку ДНК і вбудовуванню останньою в геном людини з подальшою трансляцією ДНК на месенджері РНК, що кодує білки ВІЛ. У терапевтичних концентраціях не пригнічує клітинні α-, β-, °- і сігма-ДНК-полімерази людини. При монотерапії резистентність вірусу розвивається протягом декількох тижнів. Він активний в гостро інфікованих ВІЛ Т-клітинах, пригнічує ранні стадії життєвого циклу вірусу.

Інгібітори протеази ВІЛ. До інгібіторів протеази ВІЛ відносяться саквінавір, індинавір, ритонавір, нелфінавір і ампренавір.

Механізм дії. Протеаза ВІЛ - фермент, необхідний для протеолітичного розщеплювання поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ. Розщеплювання вірусних поліпротеїнів украй важливе для дозрівання вірусу, здатного до інфікування. Інгібітори протеази блокують активний центр ферменту і порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати цієї групи пригнічують реплікацію ВІЛ, зокрема при резистентності до інгібіторів зворотньої транскриптази. В результаті пригноблення активності ВІЛ-протеази формуються незрілі вірусні частинки, нездатні до інфікування інших клітин.

Спектр активності. Клінічне значення має активність інгібіторів протеази проти ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Показання: лікування ВІЛ-інфекції у складі комбінованої терапії; хіміопрофілактика парентерального зараження ВІЛ.

Основні характеристики і особливості застосування антиретровірусних препаратів для профілактики і лікування ВІЛ і СНІД представлені в таблиці 82.

Таблиця 82. Основні характеристики і особливості застосування антиретровірусних препаратів

Міжнародна назва	Форма препарату	Режим дозування
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ
Зидовудин	Капс. 0,1 г; 0,25 г Розчин для прийому всередину10 мг/мл у флак. по 20 мл Розчин для ін’єкцій 10 мг/мл у флак. по 20 мл	Терапія ВІЛ-інфекції Всередину Дорослі: 0,6 г/добу в 2-3 прийоми Діти 6 тижнів-12 років: 160 мг/м2 кожні 8 год. (480 мг/м2/добу). Профілактика перинатальної ВІЛ-інфекції Вагітні, інфіковані ВІЛ: 0,1 г·5 разів на добу всередину до початку пологів, під час пологів - 2 мг/кг в/в протягом 1-ої години, потім в/в 1 мг/кг/год до відрізання пуповини. Новонароджені: 2 мг/кг кожні 6 год., протягом перших 6 тижнів життя.
Фосфазид	Табл. 0,2 г; 0,4 г	Всередину Терапія ВІЛ-інфекції Дорослі: 0,6-1,2 г/добу в 2 прийоми. Діти: 10-20 мг/кг/добу в 2 прийоми. Профілактика професійного зараження ВІЛ: Дорослі: 0,6 г кожні 12 годин протягом 4 тижнів (починати не пізніше ніж через 3 доби після можливого інфікування)
Ставудин	Капс. 15 мг; 20 мг; 30 мг; 40 мг	Всередину Дорослі та підлітки: маса тіла від 60 кг - 20 мг кожні 12 годин; до 60 кг - 15 мг кожні 12 годин. Діти: маса тіла від 30 кг - 15 мг, кожні 12 годин; до 30 кг - 1 мг/кг кожні 12 годин
Діданозин	Табл. розчинні. 0,025 г; 0,05 г; 0,1 г, 0,15 г Капсули сповільненого. вивільнення. 0,125 г; 0,2 г; 0,25 г; 0,4 г. Порошок д/сусп. д/прийому всередину 0,1 г, 0,167 г; 0,375 г	Всередину Дорослі: маса тіла до 50 кг - 0,125 г (таблетки) і 0,167 г (порошок); 50-74 кг - 0,2 г і 0,25 г (відповідно.); більше 75 кг - 0,3 г і 0,375 г (відповідно), кожні 12 годин. Капс. - 1 раз на добу: маса тіла від 60 кг - 0,4 г; до 60 кг - 0,25 г Діти: 120 мг/м2, кожні 12 годин
Зальцитабін	Табл. 0,375 мг; 0,75 мг	Всередину Дорослі і діти старше 12 років: 0,75 мг кожні 8 годин або 1,125 мг кожні 12 годин
Абакавір	Табл. 0,3 г Сусп. д/прийому всередину 20 мг/мл у флаконах по 240 мл	Всередину Дорослі і підлітки старше 16 років: 0,3 г, кожні 12 годин Діти 3 міс.-16 років: 8 мг/кг, кожні 12 годин (але не більше 0,6 г/добу)
Ламівудин/ зидовудин	Табл. 0,15 г + 0,3 г	Всередину Дорослі і діти старше 12 років: 1 табл. кожні 12 годин
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ
Невірапін	Табл. 0,2 г Сусп. д/прийому всередину 10 мг/мл у флак. по 240 мл	Всередину Терапія ВІЛ-інфекції Дорослі: 0,2 г/добу протягом 14 днів, далі 0,2 г кожні 12 год. Діти: 2 міс-8 років - 4 мг/кг/добу в 1 прийом протягом 2 тижнів, далі 7 мг/кг кожні 12 год.; старше 8 років - 4 мг/кг/добу в 1 прийом протягом 2 тижнів, далі 4 мг/кг кожні 12 год. Максимальна добова доза в будь-якій віковій групі - 0,4 г Профілактика передачі ВІЛ від матері до дитини: однократно матері під час пологів 0,2 г, а потім 2 мг/кг новонародженого, протягом 3 діб після народження.
Іфавіренц	Капс. 0,05 г; 0,1 г; 0,2 г	Всередину Дорослі: 0,6 г, 1 раз на добу Діти старше 3 років: маса тіла 13-15 кг - 0,2 г/добу; 15-20 кг - 0,25 г/добу; 20-25 кг - 0,3 г/добу; 25-32 кг - 0,35 г/добу; 32-40 кг - 0,4 г/добу
Інгібітори протеази ВІЛ
Саквінавір	Капс. тверді 0,2 г Капс. м’які 0,2 г	Всередину Дорослі: капс. тверді. - 0,6 г, кожні 8 год. капс. м’які - 1,2 г, кожні 8 год. При сполученні з іншими інгібіторами протеази доза може бути зменшена
Індинавір	Капс. 0,4 г	Всередину. Дорослі: 0,8 г, кожні 8 год.
Рітонавір	Капс. 0,1 г Розчин д/прийому всередину 80 мг/мл	Всередину
		Дорослі: 0,6 г кожні 12 год.
		Щоб поліпшити переносимість спочатку застосовують 0,3 г, кожні 12 год., потім кожен день дозу збільшують на 0,1 г до досягнення стандартної дози. Діти старше 2 років: 0,4 г/м2, кожні 12 год. При поганій переносимості - 0,25 г/м2, з наступним збільшенням дози кожні 2-3 дня на 50 мг/м² до досягнення стандартної дози
Нелфінавір	Табл. 0,25 г Пор. д/сусп. д/прийому всередину 50 мг/мл	Всередину
		Дорослі і діти старше 13 років:
		0,75 г, кожні 8 год. Діти до 13 років: 20-30 мг/кг, кожні 8 год.
Ампренавір	Капс. 0,05 г; 0,15 г Розчин д/прийому всередину 15 мг/мл	Всередину Дорослі, підлітки старше 13 років і пацієнти масою тіла більше 50 кг: 1,2 г (капс.) або 1,4 г (розчин), кожні 12 год. Діти 4-12 років і пацієнти масою тіла до 50 кг: капс. - 20 мг/кг кожні 12 год. або15 мг/кг, кожні 8 год.; розчин - 22,5 мг/кг кожні 12 год.або 17 мг/кг, кожні 8 год.

З метою підвищення ефективності терапії для лікування СНІДу призначають комбінації антиретровірусних препаратів.

Як стартова терапія рекомендують комбінації наступних груп препаратів:

- інгібітор протеази + нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази;

- ненуклеозидний інгібітор зворотньої транскриптази + нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази;

- два нуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази;

- ненуклеозидний інгібітор зворотньої транскриптази + другий ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази.

Найбільш часті ускладнення антиретровірусної терапії: лактат-ацидоз і стеатоз печінки (виникає при лікуванні нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази); гіперглікемія і цукровий діабет або погіршення перебігу вже наявного цукрового діабету (виникає при лікуванні інгібіторами протеази); порушення ліпідного обміну, ліподистрофія (виникають при лікуванні інгібіторами протеази і ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази); висипання на шкірі (виникають при лікуванні ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази).