Клінічна імунологія та алергологія - О.М. Біловол 2011

Імунологія пухлин. Автоімунні захворювання

Актуальність теми: Онкологічні захворювання як причина смерті у розвинених країнах займають одне з перших місць. У міру старіння людей пухлинні захворювання, особливо рак, частішають. Проте в останні десятиліття спостерігається тенденція до зростання числа цих захворювань серед осіб молодого віку, тому в даний час проблема раку - одна з найбільш актуальних і складних у медицині. Оскільки при зниженні активності імунної системи вірогідність виникнення раку зростає у багато разів, імуноонкологія стає однією з найважливіших проблем клінічної імунології.

У нормі імунна відповідь розвивається лише на чужорідні або змінені власні антигени. Деякі патологічні стани і захворювання призводять до того, що з’являються антитіла і T-лімфоцити, які направлені проти власних антигенів, - розвиваються автоімунні реакції. Велике поширення автоімунних захворювань, різноманітність клінічних проявів, важкість перебігу і несприятливий прогноз у багатьох випадках пояснюють актуальність вивчення імунологічних механізмів пошкодження тканин і органів, методів їх ранньої діагностики і лікування.

Загальна мета: 1. Навчитись визначати онкомаркери, з’ясувати можливості імунотерапії та імунопрофілактики пухлин. 2. З’ясувати імунологічні механізми розвитку системних захворювань сполучної тканини, методи діагностики, наявності, активності та терапевтичні заходи.

Джерела учбової інформації

1. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник / [Г.М. Дранік, О.С. Прилуцький, Ю.І. Бажора та ін.]; за ред. проф. Г.М. Драніка.- К.: Здоров’я, 2006. - 888 с.

2. Казмірчук В. Є. Клінічна імунологія і алергологія / В. Є. Казмірчук, Л. В. Ковальчук. - Вінниця: Нова книга, 2006. - 504 с.

3. Андрєйчин М. А. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник / Андрєйчин М.А., Чоп’як В. В., Господарський І. Я. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. - 372 с.

4. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / под ред. А. В. Караулова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 651 с.

5. Никулин Б. А. Оценка и коррекция иммунного статуса / Никулин Б. А. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 376 с.

6. Бурместер Г. Р. Наглядная иммунология, пер с англ. / Бурместер Г. Р. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - 329 с.

7. Змушко Е. И. Клиническая иммунология: руководство для врачей / Змушко Е. И. - СПб: «Питер», 2001. - 576 с.

Завдання для перевірки початкового рівня знань

1. Чим обумовлена імуногенність пухлинної клітини?

A. Зміною розміру клітини.

B. Зміною форми клітин.

C. З’явленням на поверхні клітин специфічних антигенів.

2. Якого походження можуть бути специфічні антигени, що знаходяться на поверхні пухлинної клітини ?

A. Результат життєдіяльності онкогенного вірусу, що потрапив до здорової клітини організму.

B. Результат експресії генів ембріону під впливом клітинних онкогенів організму матері.

C. Зміни поверхні структури клітини внаслідок рекомбінації генів при природньому митозі.

D. Зміни поверхні структури клітини внаслідок впливу канцерогенного чинника (хімічного агента, хвильового впливу).

E. Жоден з перерахованих варіантів.

3. Автоімунні захворювання є:

A. Тільки органоспецифічними.

B. Тільки органонеспецифічними.

C. Органоспецифічними та органонеспецифічними.

4. Укажіть, які з нижчеперерахованих захворювань відносяться до органоспецифічних автоімунних захворювань:

A. Тиреоїдит Хасімото.

B. Хвороба Адісона.

C. Ювенільний діабет.

D. Первинний біліарний цироз печінки.

E. Склеродермія.

F. Жодне з перерахованих.

5. Які тканини або клітини власного організму частіше всього стають з роками автоантигенами?

A. Тиреоглобулін.

B. Мікросоми обкладочних клітин шлунка.

C. Цитоплазматичні клітини надниркових залоз.

D. Цитоплазматичні клітини острівкових клітин підшлункової залози.

E. Клітини базальної мембрани ниркових клубочків.

F. Клітини крові.

G. Жодне з перерахованого.

6. Протипухлинний імунітет - це:

A. Імунна реакція, що виникла на специфічні антигени, які з’явилися на пухлинній клітині.

B. Система вроджених факторів, які забезпечують постійність внутрішнього середовища організму.

C. Жодне з перерахованих визначень не повне.

7. Які клітини мають особливе значення у забезпеченні протипухлинної резистентності?

A. Т-супресори.

B. Т-хелпери.

C. Неспецифічні цитотоксичні клітини.

D. В-клітини, які позбулися маркерів.

8. У поєднанні з якими методами протипухлинної терапії можливе призначення імунопрепаратів?

A. Оперативне лікування.

B. Опромінення.

C. Хіміотерапія.

D. Жоден з перерахованих методів не використовується.

9. Імунотерапія раку ґрунтується на використанні:

A. Специфічних реакцій імунітету.

B. Неспецифічних реакцій імунітету.

C. Жодне з перерахованого.

10. Розвиток автоімунної патології індукується переважно:

A. Антигенами забар’єрних органів (мозок, кришталик).

B. Аномальними «антигенами» власного організму

C. Перехресно реагуючими «антигенами», представленими у автоструктурах.

D. Перехресно реагуючими «антигенами», представленими у ліках, мікроорганізмах.

E. Гетерофільними аглютинінами.

Вірні відповіді на питання: 1 - С; 2 - E; 3 - C; 4 - ABCDE; 5 - ABCDEF; 6 - С; 7 - A; 8 - C; 9 - A; 10 - ABCD.

ІМУНОЛОГІЯ ПУХЛИН

Канцерогенез

Канцерогенез - процес багатофакторний і багатостадійний, що включає ланцюг генетичних і епігенетичних пошкоджень клітини, оборотний на ранніх стадіях і прогресуючий лише у людей, схильних до ризику.

Ініціація канцерогенезу відбувається за рахунок мутацій у генах, регулюючих клітинне ділення, - протоонкогенах ігенах-супресорах (антионкогенах). Протоонкогени виконують функцію стимуляції клітинного ділення - досить інактивації (мутації) одного алеля протоонкогена, аби він перетворився на «онкоген».

Сьогодні виділяють такі основні механізми виникнення онкогенів:

1. Вбудовування вірусного онкогена, наприклад, ретровіруси містять онкогени scr, myc, ras і erb.

2. Активація клітинного онкогена вбудованим вірусом, який сам не містить онкогенів. Пухлинна трансформація пов’язана з виключенням супресорних впливів на протоонкоген у зв’язку зі зміною просторового розміщення генів.

3. Транслокація генетичного матеріалу, що призводить до активації онкогена або утворення нового онкогена з фрагментів різних хромосом. У першому випадку транслокований онкоген виходить з-під контролю супресорного гена і підпадає під вплив постійно працюючого регуляторного гена у новому локусі. В іншому випадку в місці розриву-з’єднання утворюється новий химерний ген, що призводить до синтезу химерного білка (наприклад, білок bcr-abl при хронічному мієлолейкозі).

4. Ампліфікація - збільшення числа копій протоонкогена. При цьому супресорні гени не в змозі контролювати всі наявні копії (зокрема, збільшення кількості копій гена тус при пухлинах нервової системи).

5. Мутація протоонкогена, що призводить до синтезу мутантного онкобілка. Утвореній внаслідок мутації новий онкоген позбавлений регулюючих впливів.

6. Інактивація гена-супресора пухлинного зростання, що обумовлює постійну активність нормального протоонкогена.

Гени-супресори (антионкогени) виконують протилежну функцію - до порушення ділення і диференціювання клітини призводить інактивація обох алелей гена-супресора.

До кінцевого результату - малігнізації клітини - призводить безліч додаткових мутацій у функціональних і регуляторних генах.

Схильність до раку успадковується за автосомно-домінантним типом. Близько 10% онкологічних хворих успадковують і здатні передати принаймні половині своїх нащадків мутацію гена схильності до раку. Для носіїв такої мутації вірогідність розвитку раку може досягати 100%, тоді як ризик розвитку раку в загальній популяції складає 1-6%.

До ознак спадкового пухлинного фенотипу можна віднести: порівняно молодий вік клінічної маніфестації пухлини; двостороннє ураження парних органів і специфічне первинне ураження різних органів.

У пошуках виходу з положення, що створилося, думка лікарів все частіше звертається до імунології як науки про внутрішні механізми захисту організму від усього чужорідного.

Аргументи, які вказують на певний зв’язок протиракового захисту та імунітету, такі:

- часте виникнення пухлин при уроджених і набутих імунодефіцитах;

- наявність при онкологічних захворюваннях тієї або іншої міри імунологічної недостатності (особливо в системі клітинного імунітету);

- підвищення частоти раку в 30-50 разів при застосуванні імуно-супресивної терапії;

- підвищення частоти виникнення пухлини при фізіологічній імунологічній недостатності у період новонародженості та старості;

- доведені випадки повільного, інколи зворотного розвитку злоякісних пухлин, позитивне значення неспецифічної стимуляції імунної системи.

Істотне зрушення в онкології сталося у зв’язку з виявленням пухлинних антигенів, відкриттям Т-системи імунітету й імунологічної толерантності. Поява в організмі клітини, відмінної за фенотипом від власних клітин, розпізнається Т-імунною системою, і клітина ця елімінується. Проте онкологічні клітини організму, що мутували, знаходять шляхи ухилення від імунологічного нагляду. В першу чергу вони втрачають HLA-антигени класу І, внаслідок чого клітини імунної системи не можуть розпізнати їх як «свої клітини, що змінилися». Крім того, пухлинні клітини захищаються, виділяючи серомукоїд, який покриває їх мембрану і білки HLA-системи, що не дає розпізнавати клітину лімфоцитам. Цей процес обумовлений мутаціями у геномі пухлинної клітини.

Пухлиноасоційовані антигени (ПАА) — загальні для пухлинних і нормальних клітин, і пухлиноспецифічні антигени (ПСА) властиві лише злоякісним клітинам і тим, що відрізняються від нормальних клітин генетично детерміновано. ПАА не пов’язані з онкогенним чинником і мутаціями у геномі клітини. Продукти цих генів є на всіх клітинах, але експресія їх незначна. ПСА пов’язані з онкогенними вірусами і мутаціями у ділянці онкогенів, тому разом з методами оцінки клітинного і гуморального імунітету, що дозволяють виявити імунологічну недостатність, визначення пухлиноспецифічних антигенів в організмі хворого покладені в основу діагностики, скринінгу і моніторингу перебігу і лікування пухлинних захворювань.

Чинники, що обумовлюють слабкість протипухлинного захисту:

Толерантність до пухлин. Природна толерантність формується в ембріональному періоді при контакті з антигенами (особливо якщо пухлина з ембріональних клітин). Набута толерантність до інших виниклих пухлин формується за типом низькодозової толерантності (від малих доз пухлинного імунітету).

Недостатність механізмів імунного захисту від пухлин унаслідок: а) слабкої вираженості пухлинних антигенів і їх низької імуногенності; б) блокуючої ролі антитіл, що перешкоджають дії Т-кілерів; в) імунодепресивної дії розчинних пухлинних чинників.

Природжена вибіркова імунологічна ареактивність, обумовлена наявністю гена слабкої імунної відповіді на той або інший пухлинний антиген. Ця ознака успадковується.

Існуюче до розвитку пухлини пригнічення імунної системи. Дія різних чинників - гормони, опромінення, цитостатики, інтоксикація, ендокринні захворювання.

У розвитку пухлини розглядають 3 етапи: ініціація (мутація); промоція; прогресія.

Ініціація — під впливом канцерогенів/мутогенів відбувається мутація клітин.

Захист від мутації - апоптоз, репарація ДНК, ЕК-клітини. Мутація — причина розвитку пухлини. Мутація - постійний процес, але не завжди клітина, що мутувала, перетворюється на пухлину.

Промоція - розвиток з однієї клітини цілого клона мутованих клітин, що утворюють тканину пухлини. Промотори пухлинного зростання повинні впливати на мутовану клітину, безперервно впродовж тривалого часу. Якщо дія промоторів припиняється до придбання клітиною злоякісного фенотипу, то клітина може відновити чутливість до регуляторних впливів організму. Таким чином, промотори - це речовини, сприяючі вислизанню клітини-мутанта від регуляторної дії організму.

Прогресія - злоякісне зростання, що характеризується формуванням пухлиною власної судинної мережі, проростанням в органи і тканини, розселенням пухлинних клітин по організму за межі первинного вогнища (метастазування), взаємовплив обмінних процесів пухлини і організму і розвиток різних неопластичних синдромів, тобто токсико-метаболічних проявів пухлинного росту.

Пухлина формується і росте під впливом протилежно спрямованих, але не взаємовиключних імунних реакцій. Динаміка пухлинного росту визначається рівновагою між чинниками імунного нагляду, з одного боку, і пробластомними чинниками, сприяючими зростанню пухлини, з іншого.

Антибластомні імунні чинники.

1. Клітинні: Т-лімфоцити, кілери ЕК- і К-клітин, активовані макрофаги.

2. Гуморальні: специфічні антитіла, інтерлейкін 1, 2, ФНО-альфа, інтерферони.

Клітинні механізми протипухлинного імунного захисту

Т-лімфоцити. Головним елементом активного протипухлинного захисту є цитотоксичні Т-лімфоциті, або Т-кілери (від англ. killer - убивця). Розпізнавання пухлини Т-кілерами визначається наявністю на пухлинних клітинах специфічних антигенів, за якими вони відрізняються від здорових клітин. Здатність Т-кілерів реагувати на пухлинні клітини залежить від експресії молекул HLA І класу. Т-кілер, зв’язавшись своїм рецептором антигенного розпізнавання з комплексом пептид - HLA І класу пухлинної клітини, вступає з нею в щільний контакт і здійснює цитотоксичну дію.

Шляхи впливу Т-хелперів 1-го типу на злоякісні клітини полягають у синтезі TNF-альфа, який при взаємодії з відповідними рецепторами пухлин зокрема, з рецептором р55, індукує апоптоз їх клітин. У разі неефективності цього механізму має спрацьовувати альтернативний шлях - виділення гамма-інтерферону і реалізація його протипухлинної активності (стимуляція натуральних кілерів та макрофагів). Крім того, гамма-ітерферон здатний пригнічувати ангіогенез новоутворення та посилювати експресію ним молекул гістосумісності (HLA-а), у складі яких ефективно виявляються пухлинні пептиди цитотоксичними Т-лімфоцитами. Завдяки цьому неоплазія потенційно може стати доступнішою для імунологічного розпізнавання. Реальній внесок ефекторних механізмів Т-хелперів 1-го типу в протипухлинний захист незначний, що обумовлено активацією спрямованих на них імуносупресорних стимулів.

Регуляторні CD4+, CD25+ і FOX Р3+-лімфоцити опиняються в умовах, що підсилюють імуносупресію, чому сприяє присутність незрілих дендритних клітин, високий рівень продукції цитокінів Т-хелперами 2-го типу (ІL-10, TGF-a1) і органоспецифічність пухлини. Результатом даних процесів є супресія активності CD4+, проліферації T-лімфоцитів, підвищення активності Th1, які визнаються однією з можливих мішеней імунотерапії.

Участь Thl у пухлинному процесі відбувається таким чином: 1) посилення запалення (стимуляція продукції прозапальних цитокінів, виділення ключових цитокінів активності і міграції нейтрофілів - ІЛ-17); 2) індукція виділення хемокінів; 3) участь у неоваскуляризації; 4) підвищення виділення різних проангіогенних чинників фібробластами і пухлинними клітинами; 5) здатність синергічно діяти з CD4+, CD25+, FOXP+; 6) здатність ушкоджувати епітеліальний бар’єр (метастазування) (Бережная Н.С., 2009).

Натуральні кілери (NK-клітини) здійснюють відбір «кандидатів» на знищення згідно з експресією молекул HLA І класу, що притаманно пухлинним клітинам. Завдяки неспецифічності розпізнавання натуральні кілери здатні вбивати неопластичні клітини без попередньої сенсибілізації до пухлинних антигенів.

Мієлоїдзалежні супресорні клітини знижують активність NK-клітин, про що свідчать наступні факти: існує зворотна кореляція між кількістю мієлоїдзалежних супресорних клітин і функціями NK; видалення мієлоїдзалежних супресорних клітин з середовища інкубації відновлює активність NK; мієлоїдзалежні супресорні клітини викликають анергію NK через TGF-1-бета; супресуючий вплив мієлоїдзалежних супресорних клітин не залежить від присутності CD4+, CD8+, FOXP3 +.

Лімфокін-активовані кілери (LAK-клітини) походять з «нульової» популяції лімфоцитів і цим подібні до натуральних кілерів. Як і NK, вони знищують пухлинні клітини без попереднього розпізнавання специфічних антигенів.

Макрофаги. При активації з боку Т-лімфоцитів макрофаги перетворюють L-аргінін в оксид азоту (NО) і за допомогою цієї токсичної вільнорадикальної сполуки вбивають пухлинні клітини. При цьому активований Т-лімфоцит виділяє гамма-інтерферон, який активує ген NO-синтази макрофага. NО руйнує пухлинні клітини, пригнічуючи енергозабезпечення (цикл Кребса). Окрім оксиду азоту, захисна активність макрофага обумовлена синтезом TNF-альфа, який індукує апоптоз скомпрометованої клітини. Пухлинні клітини синтезують чинник, що пригнічує міграцію макрофагів (МІЧ - міграцію інгібуючий чинник). МІЧ у пухлинному рості виконує одночасно дві функції. Під дією цього цитокіну макрофаги, що надійшли до пухлини, втрачають свою рухливість, зберігаючи здатність синтезувати біологічно активні речовини. МІЧ позбавляє макрофаги можливості передати інформацію про виявлену пухлину імунокомпетентним клітинам (Т-хелперам). З іншого боку МІЧ, дозволяє пухлині використовувати нерухомий макрофаг як фабрику з виробництва активатору плазміногена. Завдяки синтезованому активатору плазміногена пухлинні клітини здобувають можливість проникати у кровоносне русло і поширюватися в організмі.

Опасисті клітини також беруть участь у пухлинному процесі, яка здійснюється декількома шляхами: 1) вивільнення гепарину сприяє посиленню проліферації пухлинних клітин; 2) дія матриксних металопротеїназ (ММР-1, ММР- 2, ММР-3, ММР-9, ММР-13) і різних протеолітичних ферментів, що містяться у опасистих клітинах, призводить до деградації екстрацитоплазматичного матриксу; 3) ІЛ-6, ІЛ-8, TNF-a, гістамін, гепарин підсилюють ангіогенез; 4) взаємодія з іншими клітинами потенціює проліферацію ендотеліальних клітин, імуносупресію і запобігає утворенню тромбів.

На закінчення можна відзначити, що основні шляхи формування імуносупресії при злоякісному зростанні можна представити таким чином: активація антигенів-індукторів експансії клітин з імуносупресивною активністю, антигенів-індукторів толерантності, продуктів метаболізму пухлинної клітини, прозапальних цитокінів та інгібіція функції клітин системи імунітету (Бережная Н.С., 2009).

Гуморальні механізми протипухлинного імунного захисту

При взаємодії антигенів пухлини і В-лімфоцитів, що містять відповідні до них рецептори, відбувається відбір специфічно реагуючих В-клітин. Вони активуються і здійснюють процесинг захоплених пухлинних антигенів. У подальшому активовані В-лімфоцити презентують імуногенний пептид, що є фрагментом антигена, на плазматичній мембрані у складі HLA ІІ класу. Зрілий Т-хелпер, що вже пройшов антиген-специфічну активацію макрофагом, зв’язується з активованим В-лімфоцитом. Це призводить до виділення Т-хелпером інтерлейкіну 2, під дією якого В-клітина починає ділитися і диференціюватися, пертворюючись на плазматичну клітину. Зрілий плазмоцит секретує антигенспецифічні імуноглобуліни (антитіла). Пухлиноспецифічні антитіла зв’язуються з антигенами новоутворення і візуалізують їх для клітин природженої резистентності.

На поверхні пухлини формуються численні імунні комплекси, що призводить до активації комплементу за класичним шляхом. При цьому протипухлинний ефект здійснюється за рахунок утворення мембранатакуючих комплексів з наступним осмотичним лізисом клітини.

Пухлинна клітина може від’єднувати свої поверхневі антигени при атаці з боку антитіл. Ця властивість значно зменшує ефективність імунних реакцій. Слід враховувати також, що пухлинні клітини часто зберігають експресію протективних мембранних молекул, що перешкоджають активації каскаду комплементу. Співвідношення фіксованих на пухлині антитіл і циркулюючих імунних комплексів, що утворюються за рахунок від’єднання комплексів антиген-антитіло від цитолеми ракових клітин, впливає на прогноз онкогенезу.

Фактори імунорезистентності пухлинних клітин

Низька імуногенність антигенів пухлини. Оскільки пухлинні клітини походять з власних клітин організму, вони зберігають більшість автоантигенів, до яких ефективно підтримується імунна толерантність.

Дисбаланс між швидкістю проліферації пухлинних і імунокомпетентних клітин. Цілком реальна така ситуація, коли інтенсивність пухлинної проліферації перевищить швидкість накопичення протипухлинних імунних факторів, що неодмінно призведе до неспроможності імунної відповіді.

Зміна антигенів при пухлинній прогресії. У результаті пухлинної прогресії накопичуються генетичні відмінності пухлинних клітин, які перебувають у різних умовах проліферації. Це пов’язане з посиленим мутагенезом неоплазії і призводить до появи нових поверхневих антигенів, які не можуть розпізнати наявні Т-кілери. Час, що витрачається для імунологічного розпізнавання нових антигенів, проліферації і дозрівання антигенспецифічних цитотоксичних Т-лімфоцитів, використовується пухлиною для активної проліферації та експресії нових антигенних субстанцій.

Селекція імунорезистентних клітин пухлини. Ті пухлинні клітини, що найбільш чутливі до ефекторних механізмів імунної відповіді, знищуються ще на ранніх етапах пухлинного зростання. Отже, зі збільшенням терміну існування пухлини зменшується ефективність імунних реакцій, спрямованих проти неї, оскільки сама імунна відповідь сприяє селекції імунорезистентних неопластичних клітин.

Припинення експресії молекул гістосумісності І класу на поверхні клітин пухлини. Це явище найчастіше є результатом селекції імунорезистентних пухлинних клітин. Клітини, що припинили експресію наведених молекул, стають нечутливими до цитотоксичної дії Т-кілерів, оскільки не розпізнаються ними.

Поява розчинних антигенів, асоційованих з пухлиною. Деякі молекули пухлинних антигенів здатні залишати мембрану клітини і циркулювати у вільному стані. Вони розпізнаються імунною системою, «відволікаючи» імунну відповідь від пухлини-продуцента.

Швидкий катаболізм антитіл на мембрані клітин. Антитіла, фіксовані на мембрані пухлинних клітин, «візуалізують» неоплазію для факторів уродженої резистентності (макрофагів, комплементу, природних кілерів). Проте завдяки продукції протеолітичних ферментів пухлинні клітини від’ єднують імунні комплекси від своєї поверхні раніше, ніж антитіла встигають виконати свою біологічну функцію.

Продукування пухлиною супресорних речовин. Однією з таких речовин є трансформуючий чинник зростання Р, який пригнічує реакції клітинного імунітету.

Поява клітинних рецепторів до різних ростових факторів та стимулюючих зростання цитокінів. Велика кількість рецепторів до факторів зростання (тромбоцитарного, епідермального, фібробластичного) та до стимулюючої дії цитокінів (наприклад, ІЛ-1 ß або ІЛ-2) дозволяють пухлинній клітині підтримувати високий темп проліферації.

Здатність індукувати апоптоз цитотоксичних Т-лімфоцитів. Відомо, що активовані Т-клітини експресують на своїй поверхні молекули Fas, які є рецепторами апоптозу. Загибелі Т-лімфоцитів не відбувається, оскільки при взаємодії з іншими клітинами вони отримують сигнали, що тимчасово відміняють апоптоз. Деякі пухлини починають експресію FASL, який здатний індукувати апоптоз у Fas-позитивних клітинах. У такому разі пухлино-специфічні Т-кілери не тільки не пошкоджують злоякісні клітини, але й самі гинуть при взаємодії з ними.

Експресія пухлинними клітинами «рецепторів-пасток». Такі рецептори (наприклад, TRA!L-3 або TRAIL-4) за структурою відповідають молекулам, що ініціюють апоптоз у клітині. Проте їхня цитоплазматична ділянка позбавлена домена смерті. Більш того, активація цих рецепторів супроводжується синтезом білків, що стимулюють поділ клітини. Активація «рецепторів-пасток» здійснюється лімфоцитами з метою знищення пухлинних клітин шляхом апоптозу, проте останні не тільки не гинуть, але й отримують можливість посилити темп власної проліферації.

Таким чином, на фоні «позитивної» імунної відповіді, яка спрямована проти пухлини, на певному етапі розвитку пухлинними клітинами починають реалізовуватися механізми захисту. Малігнізовані клітини виділяють речовини, які сприяють індукції в організмі «негативної» імунної відповіді, що порушує роботу імунної системи організму-«хазяїна». Пухлина формується і зростає в умовах одночасного розгортання протилежно спрямованих реакцій між чинниками імунного нагляду і пробластомними чинниками. З іншого боку, пухлинні процеси виникають як наслідок зниження функції імунологічного нагляду за генетичним гомеостазом. Цим, зокрема, пояснюється почастішання раку при старінні.

Пробластомні чинники, що пригнічують імунітет: супресивні речовини, що продукуються лімфоцитами і макрофагами; блокуючі антитіла; циркулюючі імунні комплекси; простагландин Е2; інтерлейкін 10; трансформуючий чинник росту-бета1 (пригнічує продукцію цитокінів (ІЛ-12), дозрівання Т-кілерів, експресію рецепторів до цитокінів).

Пробластомні чинники, що посилюють рост пухлини: чинник росту пухлини, що продукується макрофагами; інтерлейкіни 2, 6; інтерферон-гамма; чинник росту судинного ендотелію; імунодефіцит (порушення дозрівання Т-кілерів, порушення функції антиген-презентуючих клітин).

Імунодіагностика пухлин

До маркерів злоякісного зростання відносяться речовини різної природи: антигени, гормони, ферменти, глікопротеїни, ліпіди, білки, метаболіти. Синтез маркерів обумовлений особливостями метаболізму ракової клітини. Аномальна експресія геному - один з основних механізмів продукції маркерів пухлинними клітинами, який обумовлює синтез ембріональних, плацентарних і ектопічних ферментів, антигенів і гормонів.

Альфа-фетопротеїн. Референтні величини а-фетопротеїну (АФП) у сироватці крові: у дорослих - до 10 МО/мл; у вагітних з 8-го тижня його вміст підвищується і складає у ІІ-III триместрах 28-120 МО/мл; у новонароджених у першу добу життя - до 100 МО/мл. Період напівжиття - 3-6 днів. АФП - онкомаркер, глікопротеїн, що виробляється жовтковим мішком ембріону. Підвищення рівня АФП при гепатоцелюлярному раку печінки у 50% хворих виявляється на 1-3 міс. раніше, ніж з’являються клінічні ознаки захворювання.

Визначення вмісту АФП у сироватці крові застосовують для: діагностики і моніторингу лікування гепатоцелюлярного раку; діагностики герміногенних пухлин; діагностики метастазів будь-якої пухлини у печінку; скринінгу в групах високого ризику (цироз печінки, гепатит, дефіцит альфа-антитрипсину); для виявлення тератобластоми яєчка; пренатальної діагностики (вади розвитку нервового каналу, синдром Дауна в плода); оцінки міри зрілості плоду.

Раково-ембріональний антиген. Референтні величини раково-ембріонального антигену (РЕА) у сироватці крові 0-5 нг/мл, у страждаючих алкоголізмом - 7-10 нг/мл, у тих, що палять - 5,0-10,0 нг/мл. РЕА - глікопротеїн, що формується при ембріональному розвитку в ШКТ. Невелике підвищення рівня РЕА спостерігається у 20-50% хворих з доброякісними захворюваннями кишечника, підшлункової залози, печінки і легень. Чутливість тесту складає при колоноректальному раку 50% при концентрації > 7,0 нг/мл. Визначення вмісту РЕА застосовують для: моніторингу перебігу і лікування раку прямої кишки (підвищення концентрації до 20 нг/мл - діагностична ознака злоякісних пухлин різної локалізації); моніторингу пухлин ШКТ, пухлин легень, пухлин молочної залози; ранньої діагностики рецидивів і метастазів раку; моніторингу в групах ризику (цироз, гепатит, панкреатит).

Карбогідратний антиген СА 19-9. Референтні величини СА 19-9 у сироватці крові до 37 МО/мл. У дорослих даний антиген є маркером залозистого епітелію більшості внутрішніх органів і продуктом їх секреції. Слід враховувати, що генна детермінанта антигена СА 19-9 відсутня у 7-10% людей. Відповідно, в такої кількості людей генетично відсутня можливість синтезу СА 19-9, тому навіть за наявності злоякісної пухлини із залозистого епітелію рівень маркеру в сироватці крові не визначається. СА 19-9 виводиться з жовчю, тому холестаз може бути причиною підвищення його рівня у крові. Підвищення концентрації СА 19-9 може спостерігатися також при доброякісних і запальних захворюваннях ШКТ (у 50% випадків панкреатиту) і печінки (гепатит, цироз), при муковісцидозі і запальних захворюваннях органів малого тазу в жінок (у 25% випадків ендометріозу і міоми матки). У цих груп хворих СА 19-9 може бути використаний як маркер моніторингу лікування цих захворювань.

Визначення вмісту СА 19-9 у сироватці крові застосовується для: діагностики і моніторингу лікування раку підшлункової залози; раннього виявлення метастазування пухлини підшлункової залози; моніторингу раку товстої кишки, шлунка, жовчного міхура і жовчних проток; діагностики і моніторингу лікування раку яєчників у поєднанні з СА 125 і СА 72-4.

Муциноподібний асоційований антиген. Референтні величини муциноподібного асоційованого антигена (МСА) у сироватці крові до 11 МО/мл. МСА присутній у клітинах молочної залози. Концентрація МСА в сироватці крові збільшується при раку молочної залози і в 20% - при доброякісних захворюваннях молочної залози. Дослідження МСА важливе для моніторингу ефективності оперативного, хіміо- і променевого лікування раку молочної залози, застосовується також для моніторингу хворих раком молочної залози; діагностики віддалених метастазів раку молочної залози.

Раковий антиген СА 125. Референтні величини СА 125 у жінок у сироватці крові до 35 МО/мл, при вагітності терміном 1-2 тиж. - до 100 МО/мл; у чоловіків - до 10 МО/мл. У жінок дітородного віку основним джерелом даного маркера є ендометрій, з чим пов’язана циклічна зміна рівня СА125 у крові залежно від фази менструального циклу. В період менструації його концентрація підвищується.

Концентрація СА 125 у крові підвищується при непухлинних захворюваннях із залученням до процесу серозних оболонок - перитоніті, перикардиті, плевриті. При доброякісних гінекологічних пухлинах (кісти яєчників), а також при запальних процесах, що залучають придатки, і доброякісній гіперплазії ендометрію концентрація СА125 у сироватці крові не перевищує 100 МО/мл. Визначення вмісту СА125 застосовують для діагностики рецидивів раку яєчників; моніторингу лікування і контролю перебігу раку яєчників; діагностики новоутворень родових шляхів, черевини, плеври; діагностики серозного випоту в порожнині (перитоніт, плеврит), ендометріозу.

Карбогідратний антиген СА 72-4. Референтні величини СА72-4 у сироватці крові 0-4,6 МО/мл. СА72-4 практично не виявляється у тканинах дорослої людини. Визначення вмісту СА72-4 у крові застосовують для: моніторингу бронхогенного недрібноклітинного раку легені; моніторингу лікування і контролю перебігу раку шлунка; діагностики рецидивів раку шлунка; диференційної діагностики доброякісних і злоякісних пухлин яєчників; моніторингу лікування і контролю перебігу муцинозного раку яєчників.

Раковий антиген СА 15-3. Референтні величини СА15-3 у сироватці крові до 27 МО/мл, у ІІІ триместрі вагітності - до 40 МО/мл. СА15-3 - антиген мембрани клітин метастазуючої карциноми молочної залози. СА15-3 головним чином використовують для моніторингу перебігу захворювання і ефективності лікування раку молочної залози.

Бета-хоріонічний гонадотропін. Референтні величини бета-хоріонічного гонадотропіну (бета-ХГ) у сироватці крові: в дорослих - до 5 МОд/мл; при вагітності 7-10 днів - більше 15 МОд/мл, 30 днів - 100-5 000 МОд/мл, 10 тиж. 50 000140 000 МОд/мл, 16 тиж. - 10 000-50 000 МОд/мл. Бета-ХГ виділяється сінцитіальним шаром трофобласту під час вагітності. Виявлення бета-ХГ у сироватці крові служить методом ранньої діагностики вагітності та патології її розвитку. В онкології визначення бета-ХГ використовується для контролю за лікуванням трофобластичних і герміногенних пухлин. У чоловіків і невагітних жінок патологічне підвищення рівня бета-ХГ є ознакою наявності злоякісної пухлини.

Антиген плоскоклітинної карциноми (SCC). Референтні величини антигена плоскоклітинної карциноми (SCC) у сироватці крові до 2 нг/мл. Визначення цього маркера застосовують для моніторингу перебігу і ефективності терапії плоскоклітинної карциноми шийки матки, носоглотки і вуха, легень та для контролю ефективності терапії. Куріння не впливає на рівень SCC.

Простатичний специфічний антиген. Референтні величини простатичного специфічного антигену (ПСА) у сироватці крові: у чоловіків до 40 років - до 2,5 нг/мл, після 40 років - до 4,0 нг/мл. ПСА - глікопротеїд, що виділяється клітинами епітелію канальців передміхурової залози. Підвищення рівня ПСА у сироватці крові інколи виявляється при гіпертрофії передміхурової залози, а також при запальних її захворюваннях. Пальцьове ректальне дослідження, цистоскопія, колоноскопія, трансуретральна біопсія, лазерна терапія, затримка сечі також можуть викликати більш або менш виражений і тривалий підйом рівня ПСА. Вплив цих процедур на рівень ПСА максимально виражений наступного дня після їх проведення. Дослідження ПСА у таких випадках рекомендується проводити не раніше ніж за 7 днів після перерахованих процедур.

Рівень ПСА має тенденцію до збільшення з віком, тому поняття допустимої верхньої межи норми для різних вікових груп різне (табл. 1).

Таблиця 1

Допустимі нормальні значення ПСА залежно від віку

Дослідження ПСА застосовують для діагностики і моніторингу лікування раку передміхурової залози, для моніторингу пацієнтів з гіпертрофією простати з метою якомога ранішого виявлення раку цього органу. Визначення рівня ПСА у крові застосовують також як диспансерний тест у всіх чоловіків старше 50 років.

При оцінці рівня ПСА у крові необхідно орієнтуватися на наступні показники: 0-4 нг/мл - норма; 4-10 нг/мл - підозріння на рак передміхурової залози; 10-20 нг/мл - високий ризик раку передміхурової залози; 20-50 нг/мл - ризик диссемінованого раку передміхурової залози; 50-100 нг/мл - високий ризик метастазів у лімфатичні вузли і віддалені органи; більше 100 нг/мл - завжди метастатичний рак передміхурової залози.

Нейронспецифічна енолаза. Референтні величини нейронспецифічної енолази (НСЕ) у сироватці крові до 13,2 нг/мл. НСЕ - цитоплазматичний гліколітичний фермент, присутній у клітинах нейроектодермального походження, нейронах головного мозку і периферичної нервової тканини. Підвищення вмісту НСЕ у крові має місце при дрібноклітинному раку легені й нейробластомах, лейкозі, після променевої і рентгенотерапії, після рентгенологічного обстеження. Концентрація НСЕ до 20 нг/мл може зустрічатися при доброякісних захворюваннях легень, при дрібноклітинному раку легень і нейробластомі - більше 25 нг/мл.

CYFRA-21-1 — розчинні фрагменти цитокератинів. Референтні величини CYFRA-21-1 у сироватці крові до 3,3 нг/мл. CYFRA-21-1 має добру специфічність по відношенню до доброякісних захворювань легень. Незначний підйом рівня CYFRA-21-1 до 10 нг/мл виявляється при прогресуючих доброякісних захворюваннях печінки і при нирковій недостатності. CYFRA-21-1 є маркером аденокарциноми, недрібноклітинної і плоскоклітинної карцином легень, карциноми сечового міхура.

Онкомаркер HER-2/neu. Референтні величини онкомаркеру HER-2/neu у сироватці крові менше 15 нг/мл. Онкомаркер HER-2/neu - рецептор людського епідермального чинника зростання - білок, що виявляється на нормальних клітинах епідермального походження. У результаті протеолітичних процесів екстрацелюлярна частина рецептору HER-2/neu потрапляє у кров, де може бути ідентифікована. Виявляють наявність рецепторів HER-2/neu у біопсійному матеріалі та у сироватці крові, після чого призначають лікування герцептином (моноклональне антитіло до рецепторів HER-2/neu).

Визначення вмісту HER-2/neu у сироватці крові застосовують для: моніторингу жінок з метастатичним раком молочної залози; підбору пацієнтів до проведення специфічної терапії (герцептин); діагностики рецидивів раку молочної залози; визначення прогнозу і перебігу раку молочної залози; моніторингу специфічної терапії, а також лікування гормональними і хіміотерапевтичними препаратами.

Онкомаркер СА 242. Референтні величини СА242 у сироватці крові менше 20 МО/мл. СА242 - глікопротеїн, який експресується на тому ж муциновому апопротеїні, що і СА 19-9. У доброякісних пухлинах експресія СА242 низька, а у разі злоякісних пухлин, навпаки, його експресія значно вища. СА242 - онкомаркер для діагностики і оцінки ефективності лікування раку підшлункової залози, раку товстого кишечника і прямої кишки.

Пухлинний антиген сечового міхура (ВТ). ВТ у сечі в нормі не виявляється. Визначення ВТ у сечі є скринінговим методом для діагностики раку сечового міхура, а також для динамічного спостереження за пацієнтами після оперативного лікування. Виявлення ВТ може бути псевдопозитивним при гломерулонефриті, інфекціях і травмах сечовивідних шляхів унаслідок попадання крові в сечу.

Бета-2-мікроглобулін. Референтні величини ß2-МГ: у сироватці крові - 660-2740 нг/мл, у сечі - 3,8-251,8 нг/мл. ß2-МГ - низькомолекулярний білок поверхневих антигенів клітинних ядер. Присутність його у сироватці обумовлена процесами деградації і репарації окремих елементів клітин. Зменшення клубочкової фільтрації сприяє підвищенню рівня ß2-МГ у крові, порушення функції ниркових канальців призводить до екскреції великих кількостей ß2-МГ із сечею. До станів, при яких підвищується рівень сироваткового ß2-МГ відносяться: автоімунні захворювання, порушення клітинного імунітету (наприклад, пацієнти з СНІДом), стан після трансплантації органів. Підвищення рівня ß2-МГ у спинномозковій рідині у хворих на лейкемію свідчить про залучення до процесу ЦНС. Визначення ß2-МГ у крові і сечі проводять хворим при діагностиці гломерулонефриту і канальцевих нефропатій, а також для з’ясування прогнозу у пацієнтів з неходжкинськими лімфомами і особливо у пацієнтів з множинною мієломою (хворі з підвищеним рівнем мають значно нижчу тривалість життя, ніж хворі з нормальними значеннями).

Піруваткіназа М2-типу. Референтні величини піруваткінази М2-типу у сироватці крові менше 15,0 Од/л, пограничні значення - 15-20 ОД/л, патологічні значення - 20 Од/л і вище. Підвищений рівень ПК-М2 у крові вказує на наявність в організмі людини клітин із специфічним пухлинним метаболізмом незалежно від їх походження і локалізації і високо корелює з мірою злоякісності (стадії), але не гістологічним типом пухлини.

Схема призначення досліджень онкомаркерів (ОМ):

1) визначити рівень ОМ перед лікуванням і надалі досліджувати ті онкомаркери, які були підвищені;

2) після курсу лікування (операції) досліджувати через 2-10 днів (відповідно періоду напівжиття маркеру) з метою встановлення вихідного рівня для подальшого моніторингу;

3) для оцінки ефективності проведеного лікування (операції) провести дослідження через 1 міс.;

4) подальше вивчення рівня ОМ у крові проводити 1 раз на місяць протягом 1-го року після лікування, 1 раз на 2 місяці протягом 2-го року після лікування, 1 раз на 3 місяці протягом 3-5 років (рекомендації ВООЗ);

5) проводити дослідження ОМ перед будь-якою зміною лікування;

6) визначати рівень ОМ при підозрі на рецидив і метастазування;

7) визначати рівень ОМ через 3-4 тиж. після першого виявлення підвищеної концентрації.

Схема раціонального використання ОМ для діагностики онкологічних захворювань наведена у табл. 2.

Таблиця 2

Визначення пухлинних маркерів

Примітка. КТ - кальцитонін; ТГ - тироглобулін; ■ - висока міра значущості маркера для конкретної пухлини; ♦ - середня міра значущості для конкретної пухлини; • - додатковий маркер для конкретної пухлини.

Імунотерапія пухлин

У організмі існує цілий ряд механізмів, що дозволяють протистояти появі і розвитку пухлини. Як відомо, робота імунної системи направлена в тому числі і на елімінацію клітин, що несуть відмінності від нормальних тканин людини.

Застосування імунотерапевтичних заходів при лікуванні хворих з онкопатологією має на два підходи: 1) дія на імунну систему хворого з метою імунореабілітації; 2) дія на пухлину з метою імунотерапії.

До операції проводять імуномоніторинг - визначення імунного статусу; виявляють наявність специфічного пухлинногоантигена; призначають імуномодулятори.

Після операції і хіміо-радіо-терапії здійснюють імуномоніторінг (визначають ІЛ-6, 10); проводять детоксикацію (ентеросорбцію, плазмаферез); призначають імуномодулятори тривалими курсами з урахуванням імунограми.

Імунотерапія пухлин

1. Використання цитокінів - інтерлейкін 2, інтерферони, комбінації цитокінів (ІЛ-2 + ІНФ; ІЛ-2 + ІЛ-4 + ІЛ-12; ФНО + ІЛ-2; інші комбінації).

2. Використання імуноцитів - лімфокін-активовані (ЛАК) + лімфоцити; лімфоцити, інфільтруючі пухлину (ЛІП), автолімфоцитотерапія.

3. Використання цитокінів в комбінації з цитостатиками.

4. Аплікаційне застосування: ЛАК з малими дозами цитокінів.

5. Введення імунодомінантного пухлинного пептиду в антиген-презентуючі клітини.

6. Перетворення пухлинної клітини в антиген-презентуючу за допомогою трансфекції генів ІЛ-2, 4, 7; інтерферону-гамма.

7. Препарати на основі моноклональних антитіл.

Ефективність імунотерапії показана при наступних пухлинах: меланома, рак нирки, неходжкинська лімфома, волосатоклітинний лейкоз, рак прямої кишки, рак яєчника, гліоми, саркома м’яких тканин, рак сечового міхура.

Спроби стимуляції імунної системи для лікування раку робилися давно і неодноразово. Проте лише в останні роки вдалося добитися певного ефекту від вживання ряду імуномодулюючих препаратів. Перш за все, це бактерії і їх компоненти (БЦЖ), деякі синтетичні препарати (левамізол), інтерферони та інтерлейкіни. Найбільш ефективним є їх вживання при раку сечового міхура, раку нирки і меланомі. У інших випадках клінічний ефект неспецифічної імуностимуляції не дуже переконливий.

Моноклональні антитіла. Припускали, що розроблена технологія отримання імунотоксинів (антитіл, до яких приєднані токсичні сполуки) для прямого і непрямого впливу на пухлину або для активації Т-кілерів повинна забезпечити специфічну імунотерапію пухлин. Однак є лише деякі антигени клітинної поверхні, що могли б слугувати більш або менш специфічними мішенями для антитіл. До них відносяться, наприклад, раково-ембріональний антиген при пухлинах товстої кишки або ідіотипові антигенні детермінанти імуноглобулінів при В-клітинних лімфомах. Тому застосування моноклональних антитіл та імунотоксинів у імунотерапії раку поки що дуже обмежене. Проте моноклональним антитілам належить головна роль в імунофенотипуванні гемобластозів.

Т-лімфоцити, що інфільтрують пухлину. Доведена терапевтична ефективність використання TIL (tumor іnfiltraiting limphocytes) разом з ІЛ-2 при метастатичних меланомах і деяких інших пухлинах. TIL є активованими цитотоксичними Т-лімфоцитами та природними кілерами, що здатні руйнувати пухлину.

Цитокінотерапія пухлин проводитися із застосуванням препаратів інтерферонів, IL-2 та TNF-альфа. Препарати інтерферонів підвищують цитотоксичну активність природних кілерів. Механізм антипухлинної дії інтерферону може включати активацію апоптозу. В деяких випадках відзначається нормалізація співвідношення CD4+/CD8+ Т-клітин. Аналіз результатів застосування інтерферону в онкологічних хворих виявив його ефективність при метастатичному раку нирки, меланомі, гемобластозах та інших пухлинах. При лікуванні хворих з метастатичним раком нирки препарати інтерферону застосовуються у режимі повторних 10-денних курсів по 3 млн МО на день в/м з інтервалом між курсами 3-4 тижні.

У середньому в 10% хворих із пухлиною нирки і множинними метастазами у легенях можливе досягнення повної ремісії. Середня частота позитивного лікувального ефекту складає більше 50%.

Для лікування меланоми використовуються регіональні перфузії або місцеве введення TNF-альфа.

Генна терапія пухлин. В основі її лежить створення так званих протиракових вакцин. Вони можуть бути отримані за допомогою введення у геном пухлинної клітини нових генів: генів протипухлинних цитокінів та їх рецепторів, пухлиноасоційованих антигенів, суїцидних генів, чужорідних антигенів, вірусів.

Протипухлинні вакцини. Відкриття пухлинних антигенів і розробка методів формування специфічної імунної відповіді проти них лежить в основі створення протипухлинних вакцин, з якими пов’язані перспективи істотного підвищення ефективності протипухлинної імунотерапії. Механізм дії протипухлинних вакцин загалом схожий з таким у вакцин, вживаних для профілактики інфекцій, і в основі його лежить формування специфічної імунної відповіді на антиген. Основна відмінність протипухлинних вакцин полягає в тому, що їх використання для профілактики неможливе через багаточисельність різних видів пухлин і непередбачуваність їх появи. Їх вживання доцільне лише для максимальної індукції імунної відповіді на вже існуючу пухлину.

До теперішнього часу понад 100 білків є кандидатами для створення на їх основі протипухлинних вакцин, і їх кількість безперервно зростає. На сьогоднішній день використовуються різні методи ідентифікації пухлинних антигенів, але найбільш успішною є технологія здобуття ДНК з пухлинних клітин, її клонування з подальшим здобуттям білків, що кодуються цими генами, які потім тестуються як антигени для індукції імунної відповіді на вихідні пухлинні клітини.

Вакцини на основі окремих антигенів можуть включати пухлинні антигени, отримані із стандартизованих ліній пухлинних клітин або за допомогою рекомбінантних технологій. Дослідження з очищеними гангліозидами довели, що на них розвивалася досить виражена імунна відповідь. Проводяться експериментальні та клінічні випробування раково-тестикулярних і меланомних синтетичних пептидних антигенів, є певний позитивний ефект. Істотною перешкодою для масового використання таких вакцин є індивідуальний для кожної пухлини набір пухлинних антигенів, що визначає необхідність у кожному випадку тестувати пухлину на наявність тих або інших мішеней і визначати відповідний антиген для включення його до складу вакцини.

Ідіотипічні вакцини. Ідіотипічні вакцини вивчаються при В-клітинних лімфо-проліферативних захворюваннях. У цьому випадку як антиген можуть виступати CDR (complementarity determining regions) ділянки варіабельного (V) району антитіл, що продукуються лімфоїдною клітиною (ідіотипи). Кожна пухлина експресує унікальний ідіотип, який є високоімуногенним в алогенній (чужій) системі і слабким в автологічній (своїй). При введенні ідіотипичної вакцини у пацієнтів з В-клітинною лімфомою розвивається імунна відповідь на використовуваний ідіотип. Позитивні результати спостерігаються при низькодиференційованих лімфомах і множинній мієломі.

Антиідіотипічні вакцини. Як індуктор специфічної імунної відповіді можуть виступати і антиідіотипічні антитіла (антитіла проти антитіл до пухлинних антигенів), які здатні імітувати пухлинні антигени. Такі вакцини, з одного боку, формують специфічну імунну відповідь на пухлинний антиген, а з іншого боку, являючись імунокомпетентними молекулами, можуть істотно підвищувати рівень цієї імунної відповіді. Клінічні випробування вакцин на основі антиідіотипічних антитіл, що імітують СА125-антиген, показали, що при раку яєчників розвивається специфічна імунна відповідь на СА125-антиген, що корелює із стабілізацією пухлинного процесу. Подібні результати отримані і при використанні антиідіоти- пічних антитіл, що імітують гангліозидний антиген GD2 у пацієнтів з меланомою.

ДНК-вакцини. Такі вакцини є генетичною послідовністю, яка кодує пухлинний антиген. Вона вбудована в систему доставки (плазміда, вірусний вектор тощо) і містить промотор, що забезпечує експресію екзогенного білка в еукаріотичних клітинах. Ці конструкції, введені у м’язову тканину або підшкірно, потрапляють у клітини пацієнта (фібробласти або міоцити). Результатом активації введеного гена є підвищення локальної концентрації необхідного антигена і, як наслідок, розвиток імунної відповіді на нього. Така генетична конструкція може містити декілька антигенних детермінант, що підвищує вірогідність їх збігу з антигенами пухлини і, відповідно, розвитку протипухлинної імунної відповіді. Досить виражена імунна відповідь спостерігається при використанні у ДНК- вакцинах ксеноантигенів, що дозволяє розглядати їх перспективними при лікуванні раку вірусної етіології, наприклад, раку шийки матки, що викликається вірусом папіломи людини.

Вакцини на основі пухлинних клітин є живими алогенними або автологічними, розробленими проти пухлинних клітин, проліферативна здатність яких обмежена різними методами: опроміненням, мітоміцином, або лізовані заморожуванням і розморожуванням або тепловою дією клітини. Присутній у цьому випадку широкий спектр антигенів визначає можливість їх використання при відповідній пухлині.

На жаль, антигенний профіль пухлинних клітин, отриманих з різних місць (основна пухлина, метастази, лімфовузли) може істотно розрізнятися. До того ж, не завжди існує можливість отримати достатню кількість пухлинного матеріалу від хворого і здобути однорідну стандартизовану популяцію пухлинних клітин, придатних для здобуття автологічної вакцини. Такі вакцини є фактично індивідуальними. Вони випробовуються при меланомі з певним позитивним ефектом.

Бактерійні ад’юванти. Класичним прикладом бактерійних ад’ювантів є БЦЖ, властивість якої активувати імунну систему робить можливим використання її у різних формах імунотерапії, наприклад, як стандартний препарат, що використовується при лікуванні раку сечового міхура або включається у протипухлинну вакцину. Багато клінічних випробувань протипухлинних вакцин проводиться зараз з використанням цієї бактерії. Як правило, БЦЖ використовують у складі автологічних або алогенних клітинних вакцин. Так, при раку нирки, меланомі вживання вакцин, що складаються з автологічних пухлинних клітин і БЦЖ, викликає стабільний клінічний ефект.

HLA-молекули. Експериментальні дослідження показують, що введення автологічних пухлинних клітин, поєднаних з алогенними HLA-антигенами І класу, призводить до розвитку специфічної протипухлинної імунної відповіді. У цьому випадку розвиток протипухлинної імунної відповіді тісно пов’язаний з розвитком імунної відповіді на використовуваний алоантиген. Імовірно, це відбувається через антигенпрезентуючі клітини, які, активуючись алогенним антигеном, захоплюють разом з ним і пухлинний антиген, також презентуючи його Т-лімфоцитам (крос-презентація). Крім того, НLA-антигени викликають виражену імунну відповідь, що супроводжується підвищенням локальної концентрації стимулюючих цитокінів, які також стимулюють і пухлиноспецифічні цитолітичні Т-лімфоцити. При цьому цитолітичні Т-лімфоцити набувають здатність знищувати і пухлинні клітини, що не несуть на собі чужорідних HLA-антигенів. Клінічні випробування вакцини на основі HLA-B7/Р2-мікроглобулін з’єднаних автологічних меланомних клітин показали її здатність викликати часткову ремісію або стабілізацію процесу.

Костимулюючі молекули. Відомо, що костимулюючі молекули В7-1 (CD80), молекули міжклітинної адгезії ІСАМ-1 (CD54), LFA-3 (CD58) підсилюють антигенспецифічну Т-клітинну активацію. З використанням рекомбінантної технології створені вектори, за допомогою яких з генами, що кодують вказані молекули, можна з’ єднати пухлинні клітини, котрі використовуються потім для вакцинації. Такий підхід довів ефективність у дослідженнях при В-клітинній лімфомі.

CpG-олігонуклеотиди. Бактерійна ДНК містить неметиловані CpG-дінуклеотиди, які набагато рідше зустрічаються у ДНК людини. Вони діють як сигнали небезпеки для клітин імунної системи і активують уроджену і набуту імунну відповідь. Деякі клітини імунної системи мають рецептори (TLR9), здатні зв’язуватися з CpG-послідовностями і таким чином запускати цілий каскад сигналів, які зрештою призводять до активації уродженої і набутої імунної відповіді. Такі імуностимулюючі властивості CpG-олігодеоксинуклеотидів визначають можливість їх використання для імунотерапії пухлин.

Білки теплового шоку. Білки теплового шоку (HSP) - це внутрішньоклітинні молекули, основна функція яких - каталізація укладання поліпептидів і контроль структури білка. Кількість HSP збільшується у відповідь на ушкоджуючу дію різних чинників. З точки зору створення протипухлинних вакцин, цінна властивість HSP зв’язуватися з пептидами пухлинної клітини і фактично нести антигенний репертуар тієї клітини, з якої вони отримані.

Біологічні модифікатори імунної відповіді. Біологічні модифікатори імунної відповіді (IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, інтерферон, GM-CSF тощо) часто залучаються до технології виробництва вакцин або є їх складовими компонентами. Такі цитокіни використовуються у складі ДНК-вакцин. У цьому випадку експресується вибраний імуностимулюючий білок, інколи спільно з пухлинним антигеном. Так, внутрішньопухлинне введення плазміди, що кодує IL-2, IL-12 або а-інтерферон, викликає тривале локальне підвищення концентрації цих білків у пухлині. Це призводить до стимуляції специфічної протипухлинної імунної відповіді і дозволяє уникнути токсичності, яка властива при системному введенні таких препаратів.

Дендритні клітини. Ключову роль у розпізнаванні пухлинного антигену і презентації його специфічним цитолітичним Т-лімфоцитам грають дендритні клітини. Такі клітини можна розглядати як потужний ендогенний ад'ювант, який при використанні його з пухлинним антигеном викликає індукцію специфічної імунної відповіді. Стандартна процедура включає здобуття незрілих дендритних клітин або їх попередників від хворого, інкубацію їх з ростовими чинниками (GM- CSF, IL-4), чинниками, що індукують їх дозрівання (TNF), і пухлинними антигенами, що зрештою приводить до формування функціонально повноцінних антигенпрезентуючих клітин, які вводяться хворому. Таким чином, імунна відповідь на пухлинний антиген починається іn vіtrо, де досить точно можна контролювати кількість і функціональний стан антигенпрезентуючих клітин, а закінчується в організмі утворенням специфічних цитолітичних Т-лімфоцитів CD8+. Цей підхід демонструє імунологічний і клінічний ефект при метастатичному раку нирки, меланомі і пухлинах інших локалізацій.

Імунопрофілактика пухлин

Загальній принцип імунопрофілактики пухлин оснований на посиленні імунного нагляду. Конкретні механізми порушень, що призводять до виникнення пухлин, поки що вивчені недостатньо. Однак у випадку, коли розвиток пухлин включає етап вірусної інфекції, проведення прицільної імунопрофілактики цілком реальне. Воно полягає у попередженні зараження тим або іншим вірусом або у лікуванні наявної вірусної інфекції.

Сьогодні відомі кілька типів пухлин людини, виникнення яких пов’язане з вірусами (табл. 3). Необхідно підкреслити, що йдеться не про стовідсоткову й однозначну залежність «вірус - рак», а про формування груп високого ризику за визначеною формою раку серед людей, які заражені вірусом. Противірусна вакцинація у групах ризику вже дає відчутні результати, наприклад, у випадку вірусу гепатиту В та вірусу папіломи людини 16 і 18-го типів.

З метою профілактики зараження вірусом папіломи людини 6, 11, 16 та 18-го типів застосовується рекомбінантна квадривалентна вакцина гардасил. Вакцина гардасил володіє практично 100% ефективністю в запобіганні індукованим 6, 11, 16 і 18-го типам ВПЛ ракових захворювань статевих органів, передракових епітеліальних дисплазій і генітальних кондилом. З метою профілактики зараження штамами 16 і 18-го вірусу папіломи людини, що викликає рак шийки матки, використовують також рекомбінантну адсорбовану вакцину церварікс.

Таблиця 3

Види пухлин, що асоційовані з вірусним інфікуванням

Хоча вакцинація проти вірусу Т-клітинної лімфоми людини (HTLV-І) у принципі можлива, але через обмежене поширення пухлин, викликаних цим вірусом, вона зараз не проводитися.

Останнім часом велика увага прикута до вірусів групи герпесу. Добре вивчена роль вірусу Епштейн-Барр (EBV) в етіології африканської лімфоми Беркіта і карциноми носоглотки, яка розповсюджена у Південно-Східній Азії. Цей вірус виявився пов’язаним з лімфогранулематозом.

Нещодавно з групи вірусів герпесу виділений ще один представник, асоційований з так званою саркомою Капоші (KSHV). Його специфіка полягає в тому, що він активується виключно у хворих з імунодефіцитом (зокрема, при СНІДі). Це, звичайно, значно ускладнює вакцинацію проти герпесу KSHV, оскільки у групі хворих на СНІД вона неефективна.

АВТОІМУННІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Автоімунні захворювання — це захворювання, обумовлені дією автоантитіл і цитотоксичних T-лімфоцитів проти власних антигенів (тканин і органів). Автоімунна реакція може бути спрямована проти антигенів, локалізованих лише в одному органі (тканині) або ж представлених ширше у багатьох органах. Тому за поширеністю процесу захворювання ділять на органоспецифічні, неорганоспецифічні (системні) і проміжні.

1. Органоспецифічні автоімунні захворювання - хвороби, при яких автоантитіла індукуються проти одного або групи компонентів (антигенів) одного органу. Найчастіше це забар’єрні антигени, до яких природна (уроджена) толерантність відсутня. До них відносяться: тиреоїдит Хосімото, мікседема (гіпотиреоз), дифузний токсичний зоб (хвороба Грейвса, тиреотоксикоз) перніціозна анемія, автоімунний атрофічний гастрит, хронічна недостатність надниркових залоз (хвороба Аддісона), гранулематоз Вегенера, інсулінозалежний діабет І типу, важка міастенія та ін.

2. Неорганоспецифічні (системні) автоімунні захворювання - хвороби, при яких автоантитіла реагують з різними тканинами і органами даного або навіть іншого організму (наприклад, антинуклеарні антитіла при системному червоному вовчаку, ревматоїдний чинник при ревматоїдному артриті). Автоантигени у даному випадку не ізольовані (не забар’єрні) від контакту з лімфоїдними клітинами. Автоімунізація розвивається на фоні раніше існуючої толерантності. До таких захворювань відносяться: системний червоний вовчак, дискоїдний еритематозний вовчак, ревматоїдний артрит, склеродермія, дерматоміозит та ін.

3. Змішані автоімунні захворювання включають обидва вищеперелічених механізми. Якщо роль автоантитіл доведена, то вони мають бути цитотоксичними проти клітин уражених органів або діяти опосередковано через комплекс антиген- антитіло, який, відкладаючись в організмі, обумовлює розвиток патологічного процесу.

Етіологія і патогенез

У розвитку автоімунних захворювань важливу роль грають спадкова схильність, несприятлива дія чинників довкілля, порушення імунітету. Для багатьох автоімунних захворювань виявлений зв’язок з успадкуванням певних генів HLA, генів імуноглобулінів і антиген-розпізнаючого рецептора T-лімфоцитів. Поєднання генетичної схильності з несприятливою дією чинників зовнішнього середовища, ймовірно, стимулює вироблення цитокінів T-лімфоцитами, які, у свою чергу, стимулюють проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів і продукцію автоантитіл.

Захворювання є автоімунним, коли в основі його етіології лежать порушення імунологічної реактивності, що виявляється сповільненими і негайними реакціями, направленими проти власних антигенів. Ця імунна реакція, як правило, є підвищеною. Під автоантигенами розуміють власні авто логічні молекули або їх складні комплекси, що викликають, через ті або інші причини, активацію імунної системи з утворенням антитіл і сенсибілізованих лімфоцитів, що специфічно взаємодіють з автоантигеном і викликають пошкодження тканин і клітин, до складу яких входять.

Види імунних реакцій, що спостерігаються при автоімуних захворюваннях:

- IgE-залежні реакції (1-й тип) зустрічаються відносно рідко;

- цитотоксичні (2-й тип) характерні для гематологічних автоімунних захворювань (гемолітична анемія, ідіопатична тромбоцитопенія);

- імунокомплексні (3-й тип) - для системного червоного вовчаку, ревматоїдного артриту та інших системних автоімунних захворювань, сповільнені - для гепатитів, тиреоїдитів, гломерулонефриту, ревматоїдного артриту та ін.;

- антирецепторні (4-й тип), коли антитіла блокують або зв’язують клітинні рецептори, що викликає посилення або пригнічення функції клітини - тиреоїдити, цукровий діабет І типу.

При багатьох автоімунних захворюваннях відмічається підвищення активності клонів T-хелперів, які стимулюють утворення автоантитіл. Показано, що лімфоцити CD8 (які у нормі виступають у ролі Т-супресорів і цитотоксичних T-лімфоцитів) при автоімунних захворюваннях можуть стимулювати проліферацію В-лімфоцитів і, відповідно, синтез антитіл. Деякі з цих антитіл зв’язуються з розчинними антигенами і у вигляді імунних комплексів відкладаються у тканинах, викликаючи запалення. Інші, безпосередньо зв’язуючись з тканинними антигенами і комплементом, призводять до пошкодження тканин. Як автоантигени можуть виступати будь-які тканини, клітини і компоненти плазми, у тому числі самі імуноглобуліни. Так, ревматоїдний чинник, наприклад, - це автоантитіла до власних IgG.

В одних випадках патологічного процесу розвиток (зрив толерантності) може бути первинним і служити причиною розвитку захворювання, в інших, особливо при тривалих хронічних захворюваннях (наприклад, хронічний пієлонефрит, хронічний простатит та ін.), - вторинним і бути наслідком захворювання, замикаючи «порочний круг» патогенезу.

Нерідко у одного і того ж хворого розвивається декілька автоімунних захворювань, особливо це стосується автоімунних ендокринопатій.

Автоімунні захворювання часто асоціюються з лімфоїдною гіперплазією, злоякісною проліферацією лімфоїдних і плазматичних клітин, імунодефіцитними станами - гіпогаммаглобулінемиєю, селективним дефіцитом компонентів комплементу та ін. Системні автоімунні захворювання часто розвиваються у зрілому віці.

Аналізуючи наявні дані про етіопатогенез автоімунних захворювань, можна сформувати їх критерії:

1. Участь системи імунітету на початковому етапі їх розвитку:

- наявність антитіл у сироватці крові і в елюатах, отриманих з клітин уражених тканин, здатність цих антитіл у присутності комплементу ушкоджувати відповідні клітини-мішені, надавати на них мітогенну та іншу дію, брати участь в утворенні імунних комплексів, індукувати залежну для антигену цитотоксичність, зв’язувати біологічно активні речовини і ферменти, індукувати викид останніх з лейкоцитів у присутності антигенів відповідної тканини;

- наявність лімфоцитів, сенсибілізованих проти антигенів тканини, в якій локалізований автоімунний процес, що виявляється у тестах іn vitro, здатність їх виділяти медіатори, проліферувати під впливом відповідних антигенів, надавати цитотоксичну дію на клітини-мішені;

- виявлення у крові і осередку ураження імунних комплексів і зв’язок їх концентрації з клінічною динамікою, участь у пошкодженні тканин;

- циркуляція у крові антигенів ураженої тканини, їх наявність у складі імунних комплексів;

- імуно-морфологічні прояви реакцій гіперчутливості негайного (ГЧНТ) та уповільненого типів (ГЧУТ) в уражених тканинах, зв’язок з динамікою захворювання (мононуклеарна інфільтрація, імунні комплекси, антитіла, сенсибілізовані лімфоцити, моноцити та ін.);

- стійкі зміни імунного статусу - імунологічна реактивність, характерна для автоімунних процесів;

- присутність вільних медіаторів (цитокінів) при ГЧНТ у крові і/або осередках ураження, поява їх у крові при внутрішньошкірному введенні відповідного антигена.

2. Позитивний клінічний ефект від лікування імунотропними засобами (імуномодулятори, імуносупресори), можливість і ефективність десенсибілізації (імунотерапія).

Найважливішою ланкою в ланцюзі реакцій імунної відповіді є процес авторегуляції за допомогою системи ідіотип-антиідіотипних взаємодій. Ідіотипічна детермінанта (ідіотип) молекули Ig тісно пов’язана з індивідуальними особливостями структури тканин організму, їх активних центрів, у зв’язку з чим ідіотипічні імуноглобуліни (антитіла) взаємодіють лише з чужорідними структурами. У нормі у крові знаходиться невелика кількість природних автоантитіл, що відносяться до класу IgM, - антиідіопатичних імуноглобулінів (антитіл). Ці автоантитіла синтезуються CD5 В-лімфоцитами і стимулюють нормальну регенерацію тканин, наприклад, після перенесеного інфекційного захворювання.

Сучасні моделі імунної відповіді передбачають, що імунна система має саморегулювання і може реагувати на свої власні продукти з подальшою супресією або стимуляцією цієї реакції. На основі уявлень про взаємодії ідіопатичних і антиідіопатичних антитіл була розроблена модель імунної системи, в якій контрольно-регуляторні впливи залежать від багатьох взаємодіючих компонентів. З цих позицій в основі патогенезу автоімунних захворювань лежить активація антиімуноглобулінів, направлених проти активного центру молекули специфічного антитіла (антиідіотипічні антитіла). Для розвитку імунної автоагресії необхідне різке збільшення їх кількості у периферичній крові і якісні зміни - посилення антигенної специфічності та підвищення авідності.

Ідіотип-антиідіотипічні взаємодії обумовлюють можливість як стимуляції, так і супресії лімфоцитів під впливом антиідіотипічних антитіл. З врахуванням цих даних стає ясно, що антиідіотипічна відповідь розвивається одночасно із звичайною імунною відповіддю, стимулюючи або пригнічуючи імунну відповідь залежно від тих або інших обставин, забезпечує її саморегуляцію за типом зворотного зв’язку.

Порушення цих взаємодій може виникнути при модуляції імунореактивності вірусами і мікробами і поліклональній активації Т- і В-лімфоцитів, яку вони здатні індукувати. У процесі поліклональної активації збільшується кількість автореак- тивних клітин, отже, накопичуються їх продукти - автоантитіла.

Поясненню процесів автоагресії присвячена теорія молекулярної мімікрії, згідно якої для рецепторних механізмів імунної системи антигенні детермінанти деяких мікроорганізмів є подібними, ідентичними антигенним детермінантам хазяїна, у зв’язку з чим у період протиінфекційної імунної відповіді імуноглобуліни починають зв’язуватися з деякими структурами власного організму (автоантигенами), утворюючи імунні комплекси. При інших автоімунних захворюваннях деякі структури власного організму (автоантигени) починають розпізнаватися імунною системою як чужорідні і індукувати клітинну імунну відповідь, направлену проти них. Отже, ті Т- і В-лімфоцити, які розпізнають інфекційні агенти, що мають антигенні властивості, подібні до антигенів хазяїна (перехресно реагуючі антигени), можуть реагувати з власними клітинами, тобто мають автореактивність. І як наслідок, розвиток протективної антиінфекційної імунної відповіді за певних умов може призводити до розвитку автоімунної відповіді (табл. 4).

Таблиця 4

Приклади молекулярної мімікрії при автоімунній патології

Проте слід враховувати, що далеко не завжди автоімунна відповідь (особливо у вигляді продукції гуморальних автоантитіл після інфекційних захворювань) закінчується розвитком автоімунного захворювання.

Останніми роками у розвитку автоімунного пошкодження клітин і тканин велику увагу приділяють прозапальним цитокінам, а також включенню механізмів апоптозу. Сьогодні є докази того, що автоімунні пошкодження тканин можуть бути реалізовані за рахунок механізму неспецифічного зв’язування Fas + Fas-ліганд і включення апоптозу. Обумовлено це тим, що на поверхні клітин, наприклад, ß-клітин підшлункової залози і олігодендроцитів, під впливом різних стимул- реакцій (перш за все, цитокінів) з’являється Fas-рецептор. Автореактивні Т- лімфоцити, що експресують Fas-ліганд, можуть зв’язуватися з Fas-рецептором та індукувати апоптотичну смерть клітин-мішеней.

Імунологічна діагностика автоімунних захворювань

ШОЕ - це швидкість утворення стовпчика плазми, вільного від еритроцитів, у вертикальному капілярі. При запаленні у сироватці збільшується вміст фібриногену (одного з білків гострої фази запалення), що призводить до аглютинації еритроцитів і підвищення ШОЕ. При автоімунних захворюваннях вимір ШОЕ дозволяє визначити стадію захворювання (загострення або ремісія), оцінити його активність і ефективність лікування. У нормі ШОЕ у молодих чоловіків складає не більше 15 мм/год., у молодих жінок - не більше 20 мм/год. У молодих підвищення ШОЕ понад 20 мм/год. у більшості випадків свідчить про запалення.

C-реактивний білок - один з білків гострої фази запалення, міститься у сироватці і зв’язує капсульний полісахарид (C-полісахарид) Streptococcus pneumoniae.

Автоантитіла до імуноглобулінів. За допомогою реакції латекс-аглютинації і нефелометрії виявляються переважно авто-IgМ до IgG.

Ревматоїдний чинник - це авто-автоантитіла IgM до Fc-фрагменту IgG. У сироватці ревматоїдний чинник зазвичай присутній у вигляді комплексу з IgG. Ревматоїдний чинник визначають за допомогою реакції латекс-аглютинації.

У низькому титрі (до 1:80) ревматоїдний чинник виявляється у 5% здорових осіб молодше 60 років і у 30% - старше 80 років. Більш ніж у 75% хворих ревматоїдним артритом титр ревматоїдного чинника у реакції латекс-аглютинації перевищує 1:80. Ревматоїдний чинник у сироватці зазвичай з’являється через

3-6 міс після початку РА. У серопозитивних хворих (хворі, у сироватці яких виявляється ревматоїдний чинник) під час ремісії титр ревматоїдного чинника значно знижується, хоча зазвичай не нормалізується.

Ревматоїдний чинник не специфічний для ревматоїдного артриту і виявляється при інших автоімунних захворюваннях, що супроводжуються ураженням суглобів, інфекційному ендокардиті, деяких хронічних захворюваннях печінки та ідіопатичному фіброзуючому альвеоліті (табл. 5).

Таблиця 5

Захворювання, що супроводжуються підвищенням титру ревматоїдного чинника в сироватці

Антинуклеарні антитіла

LE-клітини (Lupus Erythematosus cells - клітини червоного вовчаку) - це нейтрофіли або моноцити, що містять крупні гомогенні базофільні включення. Ці включення є фагоцитованими ядрами зруйнованих клітин, покритими антинуклеарними антитілами. LE-клітини виявляються у хворих на системний червоний вовчак (СЧВ) у крові, плевральному, перикардіальному, перитонеальному випоті, синовіальній і спиномозковій рідинах.

Антинуклеарні антитіла - це антитіла, що зв’язуються з тими або іншими структурами клітинного ядра. Більшість антинуклеарних антитіл відносяться до IgG. Основна мета дослідження антинуклеарних антитіл - виключити СЧВ, оскільки при цьому захворюванні антинуклеарні антитіла з’являються у сироватці 95% хворих протягом 3 міс. після початку захворювання. Антинуклеарні антитіла виявляються не лише при СЧВ, вони можуть виявлятися в літніх людей, з’являються при вживанні деяких лікарських засобів, а також при деяких артритах (таблиця 6).

Таблиця 6

Захворювання, що супроводжуються появою антинуклеарних антитіл в сироватці крові

Автоімунні захворювання: червоний вовчак, СЧВ; дискоїдний червоний вовчак; змішане захворювання сполучної тканини; первинний антифосфоліпідний синдром; ревматоїдний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит; системна склеродермія; поліміозит; синдром Шегрена; хронічний активний гепатит; хронічний лімфоцитарний тиреоїдит.

Гемобластози та інші злоякісні новоутворення.

Захворювання легень: ідіопатичний фиброзуючий альвеоліт; хронічний бронхіт; туберкульоз; гістоплазмоз.

Інші захворювання і стани: автоімунний гастрит; неспецифічний виразковий коліт; мембранозна нефропатія; лепра; міастенія; інфекційний мононуклеоз; імунна гемолітична анемія; вживання деяких лікарських засобів; літній вік; автоімунні захворювання у родинному анамнезі.

Антитіла до нативної ДНК характерні для вовчакового нефриту та інших важких проявів СЧВ.

Автоантитіла до дволанцюжкової ДНК (анти-DS-ДНК) є найбільш специфічним маркером для СЧВ.

Автоантитіла до одноланцюжкової ДНК (анти-SS-ДНК) присутні в організмі при СЧВ, захворюваннях сполучної тканини, ревматоїдному артриті, склеродермії і синдромі Шегрена, дерматоміозиті, хронічному активному гепатиті, лікарському вовчаковому синдромі, викликаному прокаїнамідом, гідралазином, ізоніазидом, триметадіоном, метилдофа і фенотвазинами.

Антитіла до Sm-антигена високо специфічні для СЧВ, проте їх рівень не відображає важкість захворювання. Негативні результати не виключають наявності СЧВ.

Антитіла до рібонуклепротеїду виявляються у хворих на СЧВ, при змішаному захворюванні сполучної тканини.

Антицентромірні антитіла виявляються при захворюваннях, що супроводжуються синдромом Рейно, - системній склеродермії і СЧВ, зрідка - при поліміозиті, дерматоміозиті і первинному біліарному цирозі печінки.

Антитіла до гистонів H1 і H2B виявляються у хворих на СЧВ, первинний біліарний цироз, ревматоїдний артрит і склеродермію.

Антифосфоліпідні антитіла (антитіла до кардіоліпіну) виявляються при СЧВ і первинному антифосфоліпідному синдромі (АФС) і свідчать про високий ризик артеріальних і венозних тромбозів, тромбоцитопенії і звичного мимовільного аборту.

Автоантитіла, що виявляються при системних васкулітах

Антитіла до цитоплазми нейтрофілів (ANCA). Для визначення цих антитіл використовують метод імунофлюоресценції з вживанням як клітинного субстрату фіксованих етанолом нейтрофілів. Розрізняють 2 типи антитіл до цитоплазми нейтрофілів: антитіла до протеази 3 і антитіла до мієлопероксидази. Визначення антитіл до цитоплазми нейтрофілів допомогає у диференційній діагностиці васкулітів, що перебігають з ураженням легень і нирок: антитіла до протеази 3 виявляються при гранулематозі Вегенера, антитіла до мієлопероксидази - при деяких формах первинного швидко прогресуючого гломерулонефриту і хронічних запальних захворюваннях кишечника. Антитіла до цитоплазми нейтрофілів часто виявляються при вузликовому періартеріїті з ураженням дрібних судин. Діагностична значущість різних ANCA-антитіл представлена у таблиці 7.

Таблиця 7

Діагностична значущість різних ANCA-антитіл

Антитіла до базальної мембрани клубочків. Антитіла до колагену типу ІV, що входить до складу базальної мембрани клубочків, визначають за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу. Антитіла до базальної мембрани клубочків виявляються у хворих з синдромом Гудпасчера. Визначення антитіл до базальної мембрани клубочків, цитоплазми нейтрофілів, а також антинуклеарних антитіл і імунних комплексів показане всім хворим з первинним швидко прогресуючим гломерулонефритом.

Дослідження гемолітичної активності комплементу. Швидкість руйнування і синтезу компонентів комплементу досить висока, тому зазвичай вже через 1-2 доби після активації комплементу імунними комплексами його гемолітична активність повертається до норми. Зниження гемолітичної активності комплементу свідчить про: 1) активацію комплементу не раніше ніж за 2 доби до дослідження (гемолітична активність комплементу знижується лише при його вираженій активації, викликаній появою великої кількості імунних комплексів); 2) спадкову недостатність комплементу.

Визначення C3 і C4. За допомогою твердофазного імуноферментного аналізу, нефелометрії і імунодифузії можна визначити концентрацію C3 і C4. Вимір рівнів C3 і C4 у динаміці дозволяє судити про ефективність лікування багатьох автоімунних захворювань, особливо СЧВ.

При СЧВ з ураженням нирок, ЦНС і гемолітичною анемією рівень C3 і C4 у сироватці, як правило, знижений. При загостренні комплемент зазвичай активується за класичним шляхом, при хронічному перебігу - за альтернативним шляхом (хоча можливе поєднання обох шляхів).

Поява у сироватці продуктів розщеплювання компонентів комплементу (чинника Ba, C3a, C4a та інших) дозволяє судити про перебіг ревматоїдного артриту, СЧВ, системної склеродермії та бактерійних інфекцій.

Псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, синдром Рейтера і артрити при хронічних запальних захворюваннях кишечника не супроводжуються зниженням гемолітичної активності комплементу в сироватці.

Кріоглобуліни - це імуноглобуліни сироватки, які оборотно преципітують при температурі нижче 37 °C. Змішана кріоглобулінемія характерна для автоімунних захворювань (васкулітів шкіри, СЧВ, вузликового періартеріїту, синдрому Шегрена, хвороби Кавасакі).

Проба Кумбса ґрунтується на здатності антитіл до IgG або до C3b аглютинувати еритроцити, покриті IgG або C3b відповідно. Зв’язування IgG і C3b з еритроцитами спостерігається при автоімунній і лікарській імунній гемолітичних анеміях.

Антигени HLA. Визначення деяких антигенів HLA застосовується для диференційної діагностики автоімунних захворювань. Антигени HLA - сильні активатори T-, В-лімфоцитів і макрофагів, що беруть участь у відторгненні трансплантату. Від набору антигенів HLA залежить схильність до різних захворювань, у тому числі - до автоімунних. Зв’язок із захворюваннями показаний у табл. 8.

Таблиця 8

Антигени HLA і ризик окремих захворювань

Дослідження синовіальної рідини проводять у всіх хворих з випотом у порожнину суглоба. При гемартрозі та інфекційному артриті ця процедура носить лікувальний характер. Дослідження синовіальної рідини включає наступне (табл. 9).

Описують зовнішній вигляд синовіальної рідини: колір, каламутність, в’язкість, наявність крові. У нормі синовіальна рідина в’язка, прозора, має солом’яно-жовтий колір. При інфекційному артриті вона каламутна, її в’язкість зазвичай знижена через розщеплювання гіалуронової кислоти ферментами лейкоцитів.

Визначають загальне і відносне число клітин крові.

Забарвлюють мазок за Грамом і виробляють посів для виявлення бактерій (наприклад, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Haemophilus spp., Neisseria spp.) і грибків, забарвлюють мазок за Цилем-Нільсеном для виявлення Mycobacterium tuberculosis.

Для виключення подагри і псевдоподагри проводять поляризаційну мікроскопію осаду, отриманого при центрифугуванні синовіальної рідини. Використовують поляризаційний мікроскоп з червоним фільтром. Голчані кристали уратів характерні для подагри, світяться жовтим світлом. Кристали пірофосфату кальцію характерні для псевдоподагри, мають ромбоподібну форму і світяться блакитним світлом. При подагрі та псевдоподагрі кристали виявляються і у нейтрофілах. Слід підкреслити, що гіперурикемія не є специфічною ознакою подагри, а звапніння суглобів - псевдоподагри.

Визначають концентрацію білка у синовіальній рідині й плазмі.

Визначають концентрацію глюкози у синовіальній рідині й плазмі.

При серонегативному ревматоїдному артриті у синовіальній рідині зрідка виявляють ревматоїдний чинник. Характеристика синовіальнії рідини при різних захворюваннях, що супроводжуються ураженням суглобів, наведена у табл. 9.

Дослідження синовіальної рідини

Таблиця 9

* Рівень глюкози в синовіальній рідині менше 20% від рівня у плазмі патогномонічний для інфекційного артриту. При ревматоїдному артриті рівень глюкози у синовіальній рідині інколи знижується до 20-70% від рівня у плазмі.

Артроскопія з біопсією показана при підозрі на злоякісне новоутворення, туберкульоз, грибкову інфекцію, а також при тривалому збільшенні одного суглоба і неінформативному дослідженні синовіальної рідини.

Класифікація автоімунних захворювань

За класифікацією Е.Л. Насонова і В.В. Сура (1988), автоімунні захворювання ділиться на 5 класів (А, В, С, D, Е) (табл. 10).

Таблиця 10

Класифікація автоімунних захворювань (АЗ) Е.Л. Насонова і В.В. Сури, 1988 р.

Деякі клінічні форми автоімунних захворювань

Ревматоїдний артрит (код МКХ-10 M 06-9) - хронічне системне запальне захворювання сполучної тканини з прогресуючим ураженням переважно периферичних (синовіальних) суглобів за типом симетричного прогресуючого ерозійно-деструктивного поліартриту. Ризик захворювання вище у гомозиготних носіїв антигена HLA-DR4 і антигенів HLA-DR.

Етіологія і патогенез При ревматоїдному артриті (РА) з’являються антитіла, що спрямовані проти білків теплового шоку. Ці білки з’являються на поверхні клітин синовіальної оболонки при бактерійних інфекціях. Можливо, антитіла, що спрямовані проти бактерій, перехресно реагують з білками теплового шоку, викликаючи пошкодження клітин синовіальної оболонки.

Основна патогенетична роль належить активації невідомим антигеном Т- і В-лімфоцитів. Ці клітини шляхом прямих міжклітинних взаємодій і вироблення цитокінів активують макрофаги, фібробласти, які продукують прозапальні цитокіни, стимулюючи зростання і проліферацію Т-лімфоцитів, синовіоцитів, хондроцитів та інших клітин, що виділяють медіатори запалення.

Зміна структури власних білків призводить до появи автоантитіл (наприклад, ревматоїдного чинника), які посилюють ураження синовіальної оболонки. Всі ці процеси призводять до надлишкової проліферації синовіоцитів, руйнування хряща і кості та деформації суглоба.

Діагностичні критерії ревматоїдного артриту:

1. Ранкова скутість протягом 1 год.

2. Артрит трьох і більше суглобових зон. Набряк м’яких тканин і випіт, виявлені в трьох і більше суглобових зонах: праві і ліві, променезап’ясткові, ліктьові, колінні, гомілковостопні, плюснефалангові суглоби.

3. Артрит суглобів кисті. Припухлість променезап’ясткових, п’яснофалангових і проксимальних міжфалангових суглобів.

4. Симетричний артрит. Одночасне залучення до патологічного процесу одних і тих же суглобових зон з обох боків тіла (білатеральне ураження проксимальних міжфалангових, п’яснофалангових або плюснефалангових суглобів допустиме без абсолютної симетрії).

5. Ревматоїдні вузлики. Підшкірні вузлики на виступаючих ділянках кісток, розгинальних поверхнях або біля суглобів, виявлені лікарем.

6. Ревматоїдний чинник у сироватці крові. Виявлення аномальної кількості ревматоїдного чинника у крові будь-яким методом, при якому позитивний результат у контрольній групі здорових людей < 5%.

7. Рентгенологічні зміни. Типові для РА зміни на рентгенограмі кисті і зап’ястя в переднє-задній проекції: ерозії, чіткий остеопороз кісток ураженого суглоба і безпосередньо прилеглих до нього кісток (зміни, характерні для остеоартрозу, не враховуються).

За наявності 4 або більше з вищеперелічених критеріїв можна поставити діагноз РА. Чутливість - 91,2%, специфічність - 89,3%.

Загальний аналіз крові - відмічаються помірний лейкоцитоз і тромбоцитоз. Виявляється нормоцитарна нормохромна анемія, прискорена ШОЕ.

Серологічне дослідження. Виявлення ревматоїдного чинника у сироватці хворих - основна лабораторна ознака РА.

Класифікація ревматоїдного артриту

Класифікація ревматоїдного артриту МКХ-10

• Серопозитивний ревматоїдний артрит - M05.

• Ревматоїдний васкуліт - M05.2.

• Ревматоїдний артрит із залученням інших органів і систем - M05.3.

• Серонегативний ревматоїдний артрит - M06.0.

• Ревматоїдний артрит неуточнений - M06.9.

Особливі синдроми при ревматоїдному артриті

Синдром Фелті (код МКХ-10 M05.0) - лихоманка, збільшення лімфатичних вузлів, гепатолієнальний синдром, суглобовий синдром, шкірний васкуліт з виразками шкіри, переважно гомілок, підшкірні вузлики.

Синдром Стілла (код МКХ-10 M06.1) - важкий перебіг РА, множинне симетричне ураження суглобів, виражені ексудативні прояви в них, гектична лихоманка, алергічний висип, генералізована лімфоаденопатія, полісерозит, збільшення печінки і селезінки.

Напрями лікування РА

1. Системна медикаментозна терапія:

- симптом-модифікуючі препарати: НПЗП

- хворобо-модифікуючі препарати;

- глюкокортикоїди;

- біологічні агенти;

- внутрішньосуставні ін’єкції і засоби, що наносяться на шкіру.

2. Еферентні методи (плазмаферез, ентеросорбція).

3. Фізіотерапевтичне і санаторно-курортне лікування.

4. Ортопедичне, хірургічне лікування.

5. Фізична і медико-соціальна реабілітація.

Симптом-модифікуючі препарати - нестероїдні протизапальні препарати (диклофенак 150 мг/добу, целекоксиб 200 мг/добу; піроксикам 10-20 мг/добу, мелоксикам 15 мг/добу, німесулід 200 мг 1 раз на день).

Хворобо-модифікуючі протиревматичні препарати

Цитостатичні препарати:

метотрексат (методжит) - початкова доза 15 мг/тиждень в/м, дозу призначають однократно або ділять на 2 прийоми з інтервалом в 24 год., у деяких випадках призначають 20 мг/тиждень в/м, середня доза - 7,5 мг в/м 1 раз на тиждень; підтримуюча доза 5 мг/тиждень в/м;

циклофосфамід 100-200 мг/добу внутрішньовенно до загальної дози 1,5-2 г;

хлорбутин 2 мг 3-4 рази на добу, доза, що підтримує, 2 мг/добу;

азатіоприн 100-150 мг/добу, підтримуюча доза 50 мг/добу.

Ефект розвивається через 2-6 тижнів після початку лікування.

Кожні 8-12 тижнів (а у перші 2 міс. лікування - кожні 2 тижні) проводять загальний аналіз крові і визначають активність печінкових ферментів. Якщо активність АСАТ і АЛАТ перевищує 100 од, препарат відміняють. Лікування відновлюють через декілька тижнів, при цьому препарат призначають у нижчій дозі.

Азатіоприн підвищує ризик гемобластозів, тому тривало його не призначають (при вживанні препарату протягом 20 років гемобластози виникають у 10% хворих).

Під час лікування цитостатиками повністю виключають прийом спиртних напоїв, інакше може розвинутися цироз печінки. При необхідності хірургічного втручання цитостатики відміняють за 2 тижні до операції (для нормального загоєння рани і зниження ризику інфекційних ускладнень) і знов призначають через 2 тижні після неї.

Препарати золота:

Ауротіомалат натрію вводять в/м глибоко 1 раз на тиждень. Початкова доза - 10 мг/тиждень. Протягом перших 4 тижнів її поступово доводять до 25 мг/тиждень, а потім до 50 мг/тиждень. Препарат у дозі 50 мг/тиждень вводять до розвитку терапевтичної або токсичної дії.

Терапевтичний ефект зазвичай розвивається через 3 міс. від початку лікування. Після його досягнення препарати призначають у дозі, що підтримує, - 50 мг кожні 2-4 тижні. Протягом 1-го року лікування у 75% хворих настає поліпшення, у 25% - ремісія захворювання. Якщо препарат неефективний у загальній дозі 1 г, його відміняють.

Ауранофін - препарат золота для прийому всередину. Його призначають по 3 мг 2 рази на добу. За ефективністю не поступається препаратам золота для в/м введення, але рідше дає побічні дії. Найчастіша серед них - пронос.

Сполуки 5-аміносаліцилової кислоти з сульфаніламідними похідними: сульфасалазин, салазопірідазин. Початкова доза - 500 мг/добу всередину, через 2 тижні її підвищують до 1 г/добу, ще через 2 тижні - до 1,5 г/добу і ще через 2 тижні переходять на дозу, що підтримує, - 2 г/добу. Доза, що підтримує, для дітей - 25-60 мг/кг/добу всередину. У дорослих добову дозу ділять на 2 прийоми, у дітей - на 3-4. Препарат ефективний у 50-70% хворих, ефект розвивається через 8-12 тижнів.

D-пеніциламін: купреніл - середня доза 250-700 мг щодня. Початкова доза у дорослих - 250 мг/добу всередину протягом перших 4 тижнів. Кожного місяця дозу збільшують на 125 мг/добу до максимальної - 1 г/добу, ефект розвивається через

3-6 міс.

Амінохінолінові препарати: делагіл 0,25 г/добу; плаквеніл (гідроксихлорохін) 0,2 г 2 рази на добу не менше 3-6 міс.

Циклоспорин А 2,5-4 мг/ кг на добу, тенідап - 120 мг на добу, 2-4 міс. Циклоспорин бажано використовувати як препарат резерву.

Комбінації лікарських препаратів: метотрексат + гідроксихлорохін; метотрексат + сульфасалазин; препарати золота + гідроксихлорохін.

«Потрійна терапія»: метотрексат + сульфазалазин + гідроксихлорохін.

Глюкокортикостероїди

Преднізолон — середня доза 10 мг/добу (при РА без ускладнень). При важких загостреннях РА, особливо коли вона супроводжуються васкулітом, призначають у дозі 40-60 мг/добу всередину протягом декількох тижнів. При тривалому перебігу захворювання, особливо в літніх людей, преднізолон призначають у дозі 5-10 мг/добу всередину тривало. При поліпшенні дозу знижують на 1 мг/добу кожного тижня до мінімальної підтримуючої дози. Лікування низькими (< 10 мг/добу) дозами ГКС дозволяє адекватно контролювати ревматоїдне запалення, не поступаючись у цьому відношенні «базисним» протиревматичним препаратам.

Метилпреднізолон призначають у середніх дозах 5-20 мг/добу.

Тріамцинолон призначають у середній дозі 8 мг/добу.

Для внутрішньосуставного введення використовують кортикостероїди подовженої дії - дипроспан, кеналог і метипред по 20-40 мг у великі суглоби, 10-15 мг у середні, 4-10 мг у дрібні суглоби 1 раз/тиждень, проводять 3-5 введень. Препарати вводять у наступному об’ємі: у суглоби пальців, променезап’ястковий, ліктьовий - 0,3 мл, у гомілковостопний і плечовий - 1 мл, у колінний - 2 мл. Поліпшення, що настає після ін’єкції, зберігається від 2 діб до декількох місяців.

Пульс-терапія глюкокортикоїдами: 1-ша доба - в/в 1 г метилпреднізолону + 1 г циклофосфану, 2-га доба - 1 г метилпреднизолону, 3-тя доба - 1 г метил- преднізолону, або 1 г метилпреднізолону одноразово в/в, або 1 г метилпреднізолону в/в 1 раз на добу протягом 3 днів. Пульс-терапія ГКС (метіпред) дозволяє достягнути швидкого (протягом 24 хв.), але короткотривалого (3-12 тижнів) пригнічення активності запального процесу, навіть у хворих, резистентних до попередньої терапії.

Біологічні агенти. Нейтралізація TNF-a. Зменшення вмісту TNF-альфа може модулювати апоптоз синовіальних клітин і гальмувати синовіальну гіперплазію. Знижує концентрацію (зв’язує і пригнічує синтез) інтерлейкіну-1 (ІЛ-1), ІЛ-6, ІЛ-8, моноцитарного хемоатрактантного білка-1, оксиду азоту, металопротеїнази (коллагеназа, стромелізин) та інших індукторів запалення і тканинної деструкції, а також рівень розчинних форм молекул адгезії - ICAM-1 і E-селектину, що відображають активацію судинного ендотелію, чим досягається імунодепресивний ефект.

Інфліксимаб (римікейд) - химерні антитіла до TNF-a. Препарат призначають в/в, з швидкістю не більше 2 мл/хв, протягом не менше 2 год. з використанням інфузійної системи, що має апірогенний фільтр та низьку білковозв’язуючу активність. 1 доза - 100 мг. При ревматоїдному артриті: у разовій дозі 3 мг/кг, потім через 2 і 6 тижнів після першого введення і далі кожні 8 тижнів (загальне число введень - 5-6). Лікування проводять на фоні вживання метотрексату.

Адалімумаб (хуміра) — людські антитіла до TNF-a. Препарат вводять п/ш у живіт або передню поверхню стегна у дозі 40 мг/0,8 мл 1 раз на 2 тижні. При призначенні хуміри терапія глюкокортикостероїдами, НПЗП, анальгетиками, саліцилатами, метотрексатом та іншими базисними препаратами може бути продовжена.

Голімумаб (симпоні) - людське моноклональне антитіло до TNF-a. Препарат вводять п/ш по 100 мг 1 раз на місяць.

Етанерцепт (енбрел) - розчинні рецептори р75 до TNF-a, пов’язані з Fc- фрагментом IgG. Діє як екзогенний розчинний рецептор TNF-a, інактивуючи його. Вводиться підшкірно 2 рази на тиждень у дозі 0,4 мг/кг (не більше 25 мг). 1 доза - 25 мг. Протипоказання для використання антитіл до TNF-a: інфекції, наприклад туберкульоз; злоякісні пухлини, наприклад лімфоми; інфузійні/ ін’єкційні реакції; демієлінізуючі захворювання, застійна серцева недостатність, гематологічні порушення, ураження печінки.

Лефлуномід (лефно, арава) - імуномодулятор ізоксазолового ряду, блокує синтез піримідину в лімфоцитах шляхом зворотного інгібірування ферменту дигідрооротатдегідрогенази, за рахунок чого надає антипроліферативну дію на активовані лімфоцити, які грають важливу роль при ревматоїдному артриті. Лефлуномід шляхом первинного метаболізму в стінці кишечника і в печінці перетворюється на активний метаболіт. Лікування лефлуномідом починається з дози насичення, яка складає 100 мг 1 раз на добу впродовж 3 днів. Далі

рекомендується підтримуюча доза, яка складає при ревматоїдному артриті 20 мг 1 раз на добу. При поганій переносимості підтримуючу дозу знижують до 10 мг 1 раз на добу.

Нейтралізація активності інтерлейкінів

Анакінра (кенерет) є рекомбінантним людським антагоністом рецепторів до IL-1. Препарат призначають всередину по 100 мг 1 раз на день.

Тоцилизумаб (актемра) - гуманізоване моноклональне антитіло до рецептору IL-6, пригнічує активність IL-6, цитокіну, котрий є одним з основних факторів запалення при ревматоїдному артриті. Актемра рекомендується для лікування помірної і важкої форми ревматоїдного артриту в дорослих пацієнтів, у яких попередня терапія інгібіторами чинника некрозу пухлини виявилася недостатньо ефективною. Актемру вводять в/в в дозі 8 мг/кг 1 раз на місяць протягом року. Актемра може бути використана як монотерапія або у поєднанні з метотрексатом.

Анти-В-клітинна терапія

Ритуксимаб (МабТера) є синтетичними (генно-інженерні) химерними моноклональними антитілами миші /людини, що мають специфічність до CD20 антигену лімфоцитів. Ритуксимаб специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD20, що призводить до різкого зменшення кількості В-лімфоцитів у периферичній крові і лімфатичних органах. Призначають по 500 мг 1 раз на тиждень в/в крапельно. Концентрат заздалегідь розводять в інфузійному флаконі (пакеті) стерильним, апірогенним 0,9% водним розчином натрію хлориду або 5% водним розчином глюкози до концентрації 1-4 мг/мл; вводять крапельно у дозі 375 мг на м² поверхні тіла 1 раз на тиждень впродовж 4 тижнів; початкова швидкість інфузії при першому введенні 50 мг/год. з поступовим збільшенням на 50 мг/год. кожні 30 хв (максимальна швидкість 400 мг/год.); при подальших процедурах можна починати зі швидкості 100 мг/год. і збільшувати її на 100 мг/год. кожні 30 хв до максимальної (400 мг/год.). Курс - 4 введення. Інтервал між повторними курсами - 12 (інколи 6) місяців.

Побічні реакції такі ж, як і в інфліксимабу. З обережністю призначають хворим з нейтропенією (менше 1500 клітин на 1 мкл) і тромбоцитопенією (менше 75 000 клітин на 1 мкл); впродовж курсу необхідний регулярний контроль клітинного складу периферичної крові. Безпека проведення імунізації будь-якою вакциною, особливо живими вірусними вакцинами, після лікування ритуксимабом не оцінювалася.

Гальмування взаємодії імуно-компетентних клітин

Абатацепт (оренція) - селективний Т-клітинний імуносупресор, конкурентно зв’язується з CD80 або CD86, інгібіторами активації Т-клітин, і тим самим впливає на патогенез автоімунного захворювання. Препарат вводиться в/в у дозі 10 мг/кг 1 раз на місяць протягом не менше 4 місяців.

Препарати системної ензимотерапії

Вобензім - призначають по 7-10 таблеток 3 рази на день за 30-45 хв до їди протягом 1,5-2 міс., підтримуюча терапія 3-5 таблеток 3 рази на день 6 і більше міс.

Інтерферон

Реаферон 1 млн МО через день впродовж 1 міс., потім 1-2 млн МО 1 раз на тиждень протягом 3-6 міс.

Еферентні методи

Плазмаферез проводять 2 рази в тиждень, курс 3-6 процедур.

Як приклад автоімунного синдрому при системному захворюванні сполучної тканини (приклад 15) наводимо історію хвороби хворої Л., 40 років, що знаходилася на лікуванні у терапевтичному відділенні з діагнозом: ревматоїдний артрит з переважним залученням суставів кистей, стоп та ліктьових суставів, II ступінь активності, загострення, ФНС I ст.

Хвора Л., 40 років (приклад 15), скаржиться на болі в дрібних суствах кистей і стоп, ліктьових суставах, що супроводжуються ранковою скутістю, загострення триває 1-1,5 міс. Вперше болі в суставах з’явилися 2 роки тому, загострення спостерігаються 2 рази на рік, переважно у холодний період. Хвора відмічає підвищення температури тіла до субфебрильних цифр. При огляді шкіра над суставами кистей та ліктьовими суставами гіперемійована, спостерігаєсться набряк колосуставних тканей, незначна деформація суставів.

Приклад 15

Імунограма хворої Л., 40 років. Діагноз: ревматоїдний артрит з переважним залученням суставів кистей, стоп та ліктьових суставів, II ступінь активності, загострення, ФНС І ст. Автоімунний синдром.

На імунограмі мають місце лейкоцитоз лімфоцитарного типу з ознаками дисрегуляції Т- клітинної ланки з підвищенням CD-4-Т-хелперної популяції, ІРІ 3,1 та рівня імунних комплексів, що свідчить про наявність автоімунного синдрому. Спостерігається активація В-лімфоцитів і підвищення продукції імуноглобулінів IgG. NK-клітини у нормі. Поглинальна здатність нейтрофілів (ФЕ, ФЧ), спонтанна бактерицидність (НСТ-тест сп. < 10), функціональний резерв окислювально-відновлювального потенціалу фагоцитів (НСТ-тест рез. < 16) не порушені, вміст комплементу (CH-50) в нормі.

Висновок: ознаки автоімунного синдрому (підвищення CD4+; ІРІ, ЦІК).

Діагноз: ревматоідний артрит з переважним залученням суставів кистей, стоп та ліктьових суставів, II ступінь активності, загострення, ФНС I ст.

Виходячи з особливостей клінічних проявів захворювання, імунологічного статусу хворої Л., для лікування ревматоїдного артриту призначили наступну терапію:

1) симптом-модифікуючі препарати - мелоксикам 15 мг/добу, 1 раз на день після їди;

2) хворобо-модифікуючі протиревматичні препарати:

- метотрексат (методжит) -початкова доза 7,5 мг/тиждень в/м;

- преднізолон - 10 мг/добу;

- лефлуномід (лефно, арава) - доза насичення 100 мг 1 раз на добу на протязі 3 днів, в подальшому підтримуюча терапія 20 мг 1 раз на добу.

3) плазмаферез з заміщенням 400 мл плазми, 3-5 процедур, 2-3 рази на тиждень;

4) галавіт 0,2 г в/м в кінці сеансу плазмаферезу, 3-5 раз.

Системний червоний вовчак (СЧВ)

Системний червоний вовчак (СЧВ) — системне захворювання сполучної тканини, важливу роль у патогенезі якого грає порушення регуляторної функції T-лімфоцитів, поява імунних комплексів та їх відкладення в тканинах. Хворіють в основному жінки (близько 90%) у віці 20-45 років.

Етіологія і патогенез. Причини захворювання невідомі. На даний час системний червоний вовчак відносять до захворювань автоімунного генезу з переважним ураженням сполучної тканини, обумовленим генетичними порушеннями гуморального і клітинного імунітету, з втратою імунної толерантності до власних антигенів.

Провокуючі чинники (деякі хімічні речовини, лікарські засоби, інфекція) у поєднанні із спадковою схильністю (наприклад, з уродженою недостатністю компонентів комплементу, особливо C2) викликають порушення регуляторної функції Т-супресорів. Це, у свою чергу, приводить до проліферації В-лімфоцитів, стимуляції синтезу антитіл і утворення надлишкової кількості імунних комплексів, які відкладаються у тканинах і ушкоджують їх. Для СЧВ характерний розвиток імунної відповіді до компонентів ядер і цитоплазми клітин антинуклеарних антитіл.

Характерною рисою СЧВ є надлишкова продукція антитіл до нативної (двоспіральної) ДНК.

Гіперпродукція антинуклеарних антитіл (АНА) при СЧВ обумовлена надлишковою активністю В-лімфоцитів, що виникає у результаті порушення імунорегуляторних механізмів. При СЧВ спостерігається порушення як супресорної, так і хелперної Т-клітинної регуляції, недостатня продукція інтерлейкіну-2.

У результаті взаємодії антигенів і антитіл за участю окремих компонентів комплементу (С1, С3, С4) утворюються циркулюючі імунні комплекси (ЦІК). ЦІК мають високу антигенну активністю. Вони відкладаються у різних органах і тканинах, в основному в мікроциркуляторному руслі.

Під впливом імунних комплексів відбувається вивільнення лізосомальних ферментів, які ушкоджують різні органи і тканини. У пошкоджених органах розвивається імунне запалення, що веде до деструкції сполучної тканини. Продукти цієї деструкції є новими антигенами, до яких утворюються нові антитіла. Весь цей процес знов повторюється у вигляді замкненого кола (автоімунний механізм), забезпечуючи хронічний перебіг захворювання.

Патомофологія. При СЧВ спостерігається системна дезорганізація сполучної тканини і генералізоване ураження судинного русла. Мукоїдне набрякання поєднується з фібринозними змінами, останні, як правило, переважають.

Особливістю СЧВ є наявність морфологічних феноменів, пов’язаних з патологією ядер (деформація ядер, збіднення їх хроматином та ін.).

Позаклітинний морфологічний феномен, специфічний для СЧВ - LE- феномен (тріада Хезеріка): гематоксилінові тільця (LE-тільця); LE-клітини (клітини Харгрейвса); розетки - передстадія LE-клітини, коли довкола зруйнованих ядер клітин (LE-тілець) спостерігається скупчення нейтрофілів (прояв фагоцитозу).

Сутність LE-клітин полягає у наступному: нейтрофільні лейкоцити фагоцитують зруйновані ядра інших лейкоцитів. При цьому ядро нейтрофіла, що фагоцитував, відсовується «включенням» до периферії.

Клінічна класифікація червоного вовчаку

1. СЧВ. У 75% хворих червоним вовчаком захворювання задовольняє критеріям СЧВ, розробленим Американською ревматологічною асоціацією.

2. Дискоїдний червоний вовчак. Ураження шкіри, що виявляється при гістологічному дослідженні, характерне для СЧВ, інші критерії СЧВ відсутні.

3. Підгострий шкірний червоний вовчак (ЧВ) зазвичай спостерігається як самостійне захворювання, може поєднуватися з СЧВ, проявлятися у вигляді проміжних форм ЧВ (відцентрова еритема Бієтта, хронічний диссемінований ЧВ або дискоїдний ЧВ). При підгострому шкірному червоному вовчаку відсутнє рубцювання, виявляються антитіла до антигена Ro/SS-A і антигена HLA-DR3.

4. Медикаментозний системний червоний вовчак (вовчаковий синдром) (код МКХ-10 M32.0) - ускладнення після лікування деякими лікарськими засобами (їх відомо близько 50). Він схожий з СЧВ, проте внутрішні органи уражаються не сильно. Всі прояви лікарського вовчакового синдрому проходять після відміни препарату.

5. Перехресний синдром і змішане захворювання сполучної тканини. Для цих захворювань характерні деякі ознаки СЧВ.

СЧВ за перебігом підрозділяють на гострий, підгострий і хронічний.

Класифікація червоного вовчаку МКХ-10

• Системний червоний вовчак - M32.

• Медикаментозний системний червоний вовчак - M32.0.

• СЧВ з ураженням інших органів і систем - M32.1.

• Інші форми СЧВ - M32.8.

• СЧВ неуточнена - M32.9.

Клінічна картина

Загальні симптоми. Лихоманка (підвищення температури тіла до 37,538 ºС) може бути постійною або переміжною. При першому зверненні до лікаря часті скарги на нездужання і схуднення.

Суглобово-м’язовий синдром. Характерні артралгії, які стають причиною звернення до лікаря. Артрит перебігає гостро, підгостро, рідко хронічно. Ураження суглобів може нагадувати таке при ревматоїдному артриті, проте біль зазвичай мігруючий, кісткові ерозії та деформація суглобів рідкі. Асептичний некроз голівки стегнової кості можливий навіть у відсутність лікування кортикостероїдами. Зрідка розвивається міозит, який виявляється м’язовою слабкістю.

Ураження шкіри і судин. Шкірні висипання носять поліморфний характер, виявляються еритемою і набряком, інфільтрацією і гіперкератозом зі схильністю до утворення некрозів з подальшими пігментацією і рубцюванням.

Характерний симптом - пальмарна еритема на обличчі (щоки і перенісся) у вигляді «метелика», яка зазвичай посилюється під дією сонячного світла. Підвищена чутливість до ультрафіолетового випромінювання. У 30% хворих на СЧВ спостерігається ураження слизових оболонок рота, носоглотки і піхви. У 30% хворих, незалежно від важкості захворювання, розвивається синдром Рейно. До ознак системного васкуліту відносяться виразки гомілок, атрофія і рубцювання нігтьового ложа і кінчиків пальців, гангрена кінчиків пальців. При огляді очного дна виявляються геморагії, ангіоспазм, ватоподібні білуваті вогнища; менш характерні увеїт, епісклерит.

Ураження серця виявляють у 50% хворих. Найчастіше спостерігається перикардит, міокардит, ендокардит Лібмана-Сакса, який може ускладнюватися інфекцією і тромбоемболією. У сироватці при ендокардиті Лібмана-Сакса часто виявляються антитіла до фосфоліпідів.

Вовчаковий нефрит розвивається у 40% хворих на СЧВ. Він обумовлений відкладенням імунних комплексів у клубочках з подальшою активацією комплементу. Згідно класифікації ВООЗ, виділяють 6 морфологічних типів вовчакового нефриту: І - хвороба мінімальних змін, ІІ - мезангіальний гломерулонефрит (перебіг доброякісний, ефективні низькі дози кортикостероїдів), ІІІ - осередковий проліферативний гломерулонефрит, ІV - дифузний проліфера- тивний гломерулонефрит (у 50% хворих через 10 років розвивається ХНН), V - мембранозна нефропатія (характеризується повільним прогресуванням), VI - гломерулосклероз (необоротні зміни ниркової паренхіми, кінцева стадія вовчакового нефриту). Нефротичний синдром (протеїнурія понад 3,5 г/добу, рівень альбуміну сироватки нижче 2,8 г%, гіперліпопротеїдемія, набряки і електролітні порушення) вважається поганою прогностичною ознакою.

Ураження легень, часто безсимптомне, виявляють у 50% хворих. Часто спостерігається плеврит, що виявляється болем у боці при диханні і плевральним випотом. Згодом можуть виникнути плевральні спайки. У 10% хворих розвивається пневмонит, проте він рідко приводить до дихальної недостатності. При антифос- фоліпідному синдромі можлива ТЕЛА. Зрідка спостерігаються легенева кровотеча, легенева гіпертензія і фіброз діафрагми. Останній може привести до прогресуючої легеневої дистрофії, що виявляється зменшенням загальної ємності легень.

Ураження нервової системи. У 10% розвивається васкуліт судин головного мозку, що проявляється епілептичними нападами, лихоманкою, менінгізмом, психозами, ступором або комою. При антифосфоліпідному синдромі, незалежно від важкості захворювання, можливий інсульт, викликаний тромбоемболією.

При СЧВ часто спостерігаються автоімунна тромбоцитопенія, гемолітична анемія і лімфопенія. У 15-20% хворих відмічається збільшення лімфовузлів.

Антифосфоліпідний синдром може виявлятися тромбоцитопенією, ендокардитом Лібмана-Сакса, ішемічними некрозами, ТЕЛА, інсультом, ліведо- васкулітом, артеріальними і венозними тромбозами, звичним мимовільним абортом, гангреною. У хворих на СЧВ відмічаються збільшення АЧТЧ, виявляються IgG до кардіоліпіну. Антифосфоліпідні антитіла виявляються при різних захворюваннях, проте при СЧВ вони грають патогенетичну роль - пригнічують синтез простагландинів і активують тромбоцити, що сприяє тромбоутворенню. У третини хворих на СЧВ, у яких визначаються антифосфоліпідні антитіла, розвивається антифосфоліпідний синдром.

Медикаментозний вовчаковий синдром викликають більше 50 лікарських засобів, серед них - ізоніазид, прокаїнамід, гідралазин. Медикаментозний вовчаковий синдром виявляється лихоманкою, міалгією, артралгією, артритом, серозитом, рідше - анемією. Ураження нирок спостерігається украй рідко. При лабораторних дослідженнях відмічається підвищення ШОЕ і рівня альфа- глобулінів і виявляються антинуклеарні антитіла. Останні можуть з’являтися при лікуванні ізоніазидом, прокаїнамідом і гідралазином у відсутність інших ознак лікарського вовчакового синдрому.

При медикаментозному вовчаковому синдромі виявляються антитіла до ДНК (не до дволанцюжкової, як при СЧВ, а до одноланцюжкової), антитіла до рібонуклепротеїду і гістонів.

Прояви медикаментозного вовчакового синдрому зазвичай оборотні, їх вираженість залежить від дози і тривалості прийому препарату. Лікування зазвичай не потрібне, досить лише відмінити препарат, що викликав захворювання. Інколи призначають аспірин або інші НПЗЗ. Потреба у кортикостероїдах виникає рідко. На перебіг СЧВ препарати, що викликають лікарський вовчаковий синдром, не впливають.

При гострому перебігу вже через 3-6 міс. появляється люпус-нефрит, нерідко з нефротичним синдромом.

При підгострому перебігу виражена хвилеподібність із залученням до патологічного процесу різних органів і систем і характерною полісиндромністю.

Хронічний перебіг захворювання тривалий час характеризується редицивами поліартриту і (або) полісерозиту, синдромами дискоїдного вовчаку, Рейно; лише на 5-10-му році поступово розвивається характерна полісиндромність.

Відповідно до клініко-лабораторної характеристики виділяють три міри активності процесу; високу (3-й ступінь), помірну (2-й ступінь) і мінімальну (1-й ступінь).

Лабораторні дослідження

Дослідження автоантитіл. Для підтвердження діагнозу СЧВ виявляють антинуклеарні антитіла методом імунофлюоресценції і антитіла до ДНК методом імуно-ферментного аналізу. У 20% хворих виявляють ревматоїдний чинник. При імунній гемолітичній анемії за допомогою прямої або непрямої проби Кумбса можна виявити антитіла до еритроцитів, при тромбоцитопенії визначаються антитіла до тромбоцитів, при лімфопенії - антитіла до одної або декількох субпопуляцій лімфоцитів. Антифосфоліпідні антитіла викликають підвищення АЧТЧ і протромбінового часу і можуть стати причиною тромбозів і мимовільних абортів. У сироватці можуть бути присутніми й інші автоантитіла, наприклад антитіла до рібонуклепротеїду, антигенів Ro/SS-A, La/SS-B і Sm. Антитіла до антигену Ro/SS-A виявляються і при інших захворюваннях, наприклад синдромі Шегрена, фотодерматозах. Проникаючи через плаценту, ці антитіла можуть викликати висип у плоду, характерний для червоного вовчаку, і вроджену АВ-блокаду. При загостренні СЧВ підвищується загальний рівень імуноглобулінів сироватки, хоча імунна відповідь на вакцини нерідко понижена.

Для загострення СЧВ характерне збільшення ШОЕ.

У крові підвищений вміст фібриногену, гамма-глобулінів та інших фракцій глобулінів. Можливе підвищення рівня кріоглобулінів і C-реактивного білка.

LE-клітини. При змішуванні сироватки хворого з лейкоцитами і ядрами зруйнованих клітин утворюються LE-клітини. Крім того, у більшості хворих на СЧВ LE-клітини виявляються у плевральному, перитонеальному і перикарді- альному випоті та спинномозковій рідині.

Гемолітична активність комплементу під час загострення СЧВ нерідко понижена, поза загостренням може бути нормальною. Оскільки комплемент може активуватися як за класичним, так і за альтернативним шляхом, можливе зниження рівня як C3, так і C4. Серед хворих на СЧВ частіше, ніж серед населення в цілому, зустрічається спадкова недостатність компонентів комплементу C1, C2, C4 і C5.

Ураження нирок призводить до підвищення рівня і зниження кліренсу креатиніну (зменшуються значення клубочкової фільтрації сечі менше 60 мл/хв). При дослідженні сечі нерідко виявляються протеїнурія і гематурія, в осаді сечі - гіалінові, зернисті та еритроцитарні циліндри.

Великі діагностичні критерії СЧВ (розроблені Американською ревматологічною асоціацією): 1) «метелик»; 2) люпус-артрит; 3) люпус-нефрит;

4) люпус-пневмонит; 5) LE-клітини; 6) антинуклеарний чинник у високому титрі; 7) автоімунний синдром Верльгофа; 8) позитивний тест Кумбса при гемолітичній анемії; 9) гематоксилінові тільця у біоптаті; 10) характерна патоморфологія у біоптатах шкіри, нирок, лімфовузлів.

Малі діагностичні критерії СЧВ: лихоманка протягом декількох днів; невмотивована втрата маси тіла; неспецифічний шкірний синдром, полісерозит; лімфоаденопатія, гепатомегалія, спленомегалія; міокардит, ураження ЦНС, поліневрити; поліміозити, синдром Рейно, прискорення ШОЕ; лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія; антинуклеарний чинник у низькому титрі; LE-клітини.

Діагноз СЧВ достовірний за наявності трьох великих ознак, серед яких мають бути 1, 5, 6, 9.

Лікування

Загальні заходи. Слід уникати прямого сонячного світла, використовувати сонцезахисні засоби. При артриті ставлять теплі вологі компреси.

Медикаментозне лікування. При СЧВ використовуються ті ж препарати, що при ревматоїдному артриті.

Зовнішня терапія. Крім того, показане вживання сонцезахисних засобів з коефіцієнтом захисту не менше 15. При загостренні дискоїдного червоного вовчаку і підгострого шкірного червоного вовчаку призначають мазі (рідше креми і гелі), що містять фторовані кортикостероїди. При ураженні обличчя (для зниження ризику атрофії шкіри) застосовують нефторовані кортикостероїди.

Амінохинолінові препарати (делагіл - 0,25-0,5 г/добу, плаквеніл - 0,20,4 г/добу) використовують у лікуванні хворих з ураженням шкіри, при люпус-нефриті.

Гідроксихлорохін призначають у дозі 5-7 мг/кг/добу всередину тривало. Препарат знижує ризик ураження внутрішніх органів при червоному вовчаку і попереджає диссеміноване ураження шкіри.

Хлорохін і мепакрін призначають лише при важкому ураженні шкіри і виражених загальних симптомах. Початкова доза хлорохіна - 250-500 мг/добу всередину, підтримуюча. - 250 мг/добу всередину. Мепакрін призначають у дозі 50100 мг/добу всередину.

Глюкокортикоїди є основними препаратами патогенетичної терапії. Вони показані при загостренні хвороби, генералізації процесу з ураженням серозних оболонок, нирок, серця, легень, нервової системи та інших органів. Найчастіше призначають преднізолон або метилпреднізолон, що мають високу терапевтичну активність.

Преднізолон у дозі 40-60 мг/добу призначають при гострому і підгострому перебігу хвороби (3-й ступінь активності), а за наявності нефротичного синдрому або менінгоенцефаліту - у дозі 60 мг і більш. При гострому і підгострому перебігу (2-й ступінь активності), а також при хронічному перебігу (2-3-й ступінь активності) переважна доза 30-40 мг, а при 1-му ступені активності - 15-20 мг/добу Курс 4-8 тижнів. Лікування глюкокортикостероїдами у максимальній дозі проводять до вираженого клінічного ефекту, потім повільно і поступово знижують до підтримуючої дози 5-10 мг/добу.

Метилпреднізолон вводять в/в: пригнічуюча терапія 500-1000 мг відповідно до схеми інтенсивної терапії, підтримуюча - 500-1000 мг 1 раз на місяць (до 24 місяців), надалі дозу зменшують, підтримуючу терапію проводить роками.

Інтенсивна терапія СЧВ. Основні показання до застосування пульс-терапії:

1. Активний люпус-нефрит (особливо з нефротичним синдромом, артеріальною гіпертензією, швидким підвищенням рівня креатиніну). 2. Гостре важке ураження ЦНС (менінгоенцефаліт, енцефаломієло-полірадикулоневрит, поперечний мієліт).

3. Гематологічний криз, глибока тромбоцитопенія. 4. Виразково-некротичний шкірний васкуліт. 5. Легеневий васкуліт. 6. Висока активність хвороби, резистентна до терапії. Основний метод інтенсивної терапії системного червоного вовчаку - пульс-терапія - проводиться метилпреднізолоном у дозі 500-1000 мг/добу внутрішньовенно.

Найбільш поширені методики інтенсивної терапії: 1. Класична пульс- терапія - по 1000 мг метилпреднізолону на добу в/в крапельно протягом 3 днів (3000 мг на курс). 2. Введення в/в зменшених доз метилпреднізолону (250500 мг/добу) до досягнення сумарної дози близько 3000 мг на курс. 3. Щомісячне введення внутрішньовенно 1000 мг метилпреднізолону протягом 6-12 місяців.

4. Комбінована пульс-терапія в/в 1000 мг метилпреднізолону 3 дні підряд + 1000 мг циклофосфану у 1-й або 2-й день (метилпреднізолон і циклофосфан вводяться послідовно).

Показання до призначення цитостатиків (зазвичай у комбінації із звичайними дозами кортикостероїдів): 1) висока активність СЧВ і швидкий прогрес захворювання; 2) активні нефротичні і нефрітичні синдроми; 3) недостатня активність кортикостероїдів; 4) необхідність швидко зменшити переважну дозу преднізолону при появі виражених побічних дій; 5) необхідність зменшити підтримуючу дозу преднізолону, якщо вона перевищує 15-20 мг/добу; 6) кортикостероїд-залежність.

Найчастіше застосовують азатіоприн (імуран) і циклофосфамід у добовій дозі від 100 до 200 мг (1-3 мг/кг). У цій дозі препарат призначають протягом 22,5 місяців, потім переходять до підтримуючої дози 30-100 мг/добу протягом багатьох місяців і років.

Циклофосфамід 50-200 мг/добу всередину або 750 мг/м в/в кожні 1-3 міс., ефективний при осередковому і дифузному проліферативному гломерулонефриті. Серед побічних дій слід зазначити панцитопенію, алопецію і геморагічний цистит, при тривалому вживанні циклофосфамід підвищує ризик злоякісних новоутворень і безпліддя.

Метотрексат у дозі 15 мг/тиждень ефективний при артриті. При патології нирок і підвищеній чутливості до сонячного світла метотрексат призначають з обережністю.

Необхідний контроль аналізів крові (повний гематологічний комплекс, що включає підрахунок тромбоцитів) і сечі кожні 5-7 днів.

З метою посилення протизапальної і імуносупресивної терапії проводиться комбінована пульс-терапія метилпреднізолоном і циклофосфаном (у 1-й день по 1000 мг метилпреднізолону і циклофосфану вводять в/в крапельно, у подальші 2 дні в/в по 1000 мг метилпреднізолону).

НПЗЗ зменшують лихоманку, мають протизапальну і знеболюючу дію, але не уповільнюють прогресування хвороби. З особливою обережністю ці препарати слід використовувати у хворих з ураженням нирок і печінки.

При підгострому і хронічному перебігу СЧВ призначаються нестероїдні протизапальні препарати: диклофенак (150 мг/добу), мелоксикам (75-150 мг/добу), целікоксиб (100-150 мг/добу). Ці препарати призначають тривало до стихання запальних змін у суглобах і нормалізації температури тіла.

Внутрішньовенне введення імуноглобуліну (сандоглобулін, імуноглобулін людини нормальний): 1. Блокада FC-рецепторів і FC-залежного синтезу авто антитіл. 2. Антиідіотипічна активність. 3. Модуляція активності Т-лімфоцитів і синтезу цитокінів. 4. Зміна структури і розчинності циркулюючих імунних комплексів.

Циклоспорин А - механізм дії при СЧВ пов’язаний з пригніченням синтезу інтерферону-альфа і здатністю пригнічувати експресію ліганду CD40 на мембрані Т-лімфоцитів. При СЧВ застосовують невисокі дози циклоспорину А (менше 5 мг/кг/добу, частіше 2-2,5 мг/кг/добу). Показана ефективність при люпус-нефриті (виражений антипротеїнуричний ефект), тромбоцитопенії, анемії і лейкопенії, шкірних проявах СЧВ, рефрактерному до терапії полісерозиті і артриті. На фоні терапії циклоспорином А знижується рівень антикардіоліпінових і антитромбоцитарних антитіл.

Міофетіл мікофенолат (селлсепт) - селективний імуносупресант. Активна сполука - мікофенольна кислота - неконкурентний інгібітор ферменту, лімітуючого швидкість синтезу гуазинових нуклеатидів. Призначають по 250 мг 1-3 рази на добу протягом тижня, курси повторюють в залежності від результатів імунограми. Випускають в капсулах по 250 мг.

Рітуксимаб призначають за наявності вовчакового нефриту в дозах від 1000 до 2000 мг по 375 мг/м щотижня протягом 4 тижнів на фоні терапії глюкокортикоїдами і цитостатиками у невеликих дозах. Вживання рітуксимабу в хворих

3 високою активністю, обумовленою ненирковими проявами СЧВ, - цитопенією, поліартритом, серозитом, пневмонитом і антифосфоліпідним синдромом, - може призвести до значного поліпшення вже через декілька днів терапії.

Плазмаферез є методом вибору при гострих станах і вкрай високій активності хвороби, резистентності до терапії. Плазмаферез проводиться курсом по 3-6 процедур через день або 2 рази на тиждень, а також програмно - 1 раз на місяць щомісячно протягом року і більше, і, щоб уникнути синдрому «рикошету», завжди поєднується з подальшим в/в введенням глюкокортикоїдів і циклофосфану.

Опромінення лімфатичних вузлів (локальне опромінення піддіафрагмальних лімфатичних вузлів у дозі 4 Гр або тотальне опромінення).

Антиагреганти і антикоагулянти: гепарин 5-10 тис. Од 4 рази на добу підшкірно; дипірідамол (курантил) 150 мг на добу; пентоксифілін (трентал) 100200 мг 3 рази на добу.

При стиханні активних вісцеритів застосовують лікувальну фізкультуру, масаж.

Лікування неактивної фази СЧВ

Хворі СЧВ беруться під диспансерне спостереження лікарями-ревматологами, які оглядають хворого не менш 4-х раз на рік. Один раз на рік їх обстежує невропатолог, отоларинголог, стоматолог, а окуліст - 1-2 рази на рік.

У період неактивної фази захворювання хворі продовжують прийом підтримуючої дози глюкокортикостероїдів і делагілу.

Лікування окремих проявів СЧВ

При антифосфоліпідному синдромі для профілактики тромбозів призначають аспірин у низьких дозах, хлорохін, гідроксихлорохін та інші препарати, пригнічуючі агрегацію тромбоцитів. Кортикостероїди знижують титр антифосфоліпідних антитіл, але не зменшують ризик тромбозів. Якщо за допомогою антиагрегантів не вдається запобігти тромбозу, довічно призначають варфарін. При вагітності хворим призначають гепарин.

При тромбоцитопенії застосовують даназол, 200-600 мг/добу всередину, у важких випадках - нормальний імуноглобулін для в/в введення, 500 мг/кг/добу протягом декількох діб.

При ураженні шкіри, коли неефективні інші засоби, застосовують ретиноїди, наприклад ізотретиноїн, 20-80 мг/добу всередину, у поєднанні з сонцезахисними засобами або дапсоном, 50-200 мг/добу всередину, або клофазиміном, 100 мг/добу всередину. Дапсон призначають після виключення недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Змішане захворювання сполучної тканини

Клінічна картина. Для змішаного захворювання сполучної тканини характерне поєднання симптомів склеродермії, ревматоїдного артриту, поліміозиту і СЧВ. Близько 10% хворих на СЧВ задовольняють критеріям змішаного захворювання сполучної тканини, розробленим Американською ревматологічною асоціацією. Зазвичай змішане захворювання сполучної тканини більш всього нагадує склеродермію. Спостерігаються артрити і артралгія, набряк кистей, синдром Рейно, порушення моторики стравоходу, міозит, збільшення лімфовузлів, лихоманка, серозит, гепатоспленомегалія. Ураження нирок характерне для дітей, у дорослих зустрічається рідко.

Класифікація МКХ-10

Системні ураження сполучної тканини неуточнені - M35.9.

Лабораторні дослідження. Характерний високий титр антитіл до рібонуклеопротеїду і відсутність або низький титр антитіл до інших ядерних антигенів і ДНК. При дослідженні антинуклеарних антитіл методом імунофлюоресценції спостерігається плямисте фарбування зрізів тканин. У деяких хворих є ознаки декількох автоімунних захворювань, але, на відміну від хворих на змішане захворювання сполучної тканини, відсутні антитіла до рібонуклеопротеїду. В цьому випадку, якщо наявні ознаки задовольняють критеріям відразу декількох автоімунних захворювань, ставлять діагноз перехресного синдрому, а якщо ні - діагноз недиференційованого захворювання сполучної тканини. Згодом зазвичай з’являються ознаки, що дозволяють поставити діагноз того або іншого захворювання: ревматоїдного артриту, СЧВ, системної склеродермії тощо.

Лікування залежить від клінічної картини і направлене на переважаючі прояви захворювання.

Поліміозит (код МКХ-10 M33.2) - автоімунне захворювання, що супроводжується ураженням скелетних м’язів. Захворювання може початися у будь-якому віці, проте найчастіше - у 50-70 років (ревматоїдний артрит і СЧВ розвиваються зазвичай у молодшому віці). Близько 70% хворих - жінки. Вважається, що у патогенезі захворювання беруть участь T-лімфоцити і антитіла до тРНК-синтетаз - ферментів білкового синтезу, які забезпечують приєднання амінокислоти до тРНК.

Клінічна картина. Існує декілька класифікацій поліміозиту.

Первинний поліміозит (код МКХ-10 M33.2) Захворювання починається раптово або поступово. Характерні слабкість проксимальних м’язів, міалгія, атрофія м’язів, артралгія, у деяких хворих захворювання починається з лихоманки, ознобу і синдрому Рейно. Першими найчастіше уражуються м’язи гомілок. Хворі скаржаться на те, що насилу встають із стільця. Потім приєднується ураження м’язів шиї, плечей і стегон і виникає дисфагія - хворому важко ковтати рідину, і вона виливається через ніс. Дисфагія часто призводить до аспірації їжі. Кортикостероїди при цій формі поліміозиту помірно ефективні, інколи потрібне призначення імунодепресантів.

Дерматополіміозит (код МКХ-10 M33). Початок захворювання такий же, як при первинному поліміозиті. Проте для дерматополіміозиту характерний висип червоного або лілового кольору довкола очей, на вилицях і над міжфаланговими суглобами (папули Готтрона). У важчих випадках висип поширюється на ділянку колінних, ліктьових і гомілковостопних суглобів, а також на шию і верхню частину спини у вигляді шалі. На пізніх стадіях захворювання виникають лущення, атрофія шкіри, можливий некроз. Ураження шкіри може супроводжувати або передувати ураженню м’язів, але практично ніколи не зустрічається без поліміозиту.

Дермато(полі)міозит при злоякісних новоутвореннях (код МКХ-10 M36.0). Злоякісні новоутворення у чоловіків старше 40 років часто супроводжуються поліміозитом, тому при розвитку захворювання у цьому віці потрібне ретельне обстеження. Найчастіше поліміозит зустрічається при раку легені, передміхурової залози, шлунка, товстої кишки, яєчників і молочної залози. Інколи поліміозит виникає при лімфомах. Кортикостероїди неефективні, поліпшення настає після лікування основного захворювання.

Юнацький дерматополіміозит (код МКХ-10 M33.0) майже завжди супроводжується висипом і міалгією (більш вираженою, ніж у дорослих). Захворювання звичайно неухильно прогресує. Прогноз менш сприятливий, ніж при інших формах поліміозиту. Часто розвиваються атрофія, звапніння і оссифікація м’язів, контрактури. Характерна особливість дитячого дерматоміозиту - васкуліти і тромбози з ураженням ШКТ, що виявляються болем у животі, виразкою слизової оболонки, шлунково-кишковою кровотечею і навіть перфорацією кишечника.

Поліміозит при інших автоімунних захворюваннях: синдромі Шегрена, змішаному захворюванні сполучної тканини, СЧВ і ревматоїдному артриті.

Міозит з включеннями - рідкісна форма поліміозиту - виявляється слабкістю дистальних м’язів. При біопсії уражених м’язів виявляються включення у м’язових волокнах. Активність м’язових ферментів підвищена не сильно. Кортикостероїди при цій формі поліміозиту неефективні.

За класифікацією МКХ-10 виділяють також: інші дерматоміозити (код МКХ-10 M3 3.1), дерматополіміозит неуточнений (код МКХ-10 M3 3.9), системні ураження сполучної тканини при інших хворобах, класифікованих в інших рубриках (код МКХ-10 M36.8) (наприклад, дерматоміозит як ускладнення іншого непухлинного захворювання).

Діагностика. Діагноз ставиться на підставі характерної клінічної картини, підвищення активності КФК, альдолази і трансаміназ у крові, результатів ЕМГ і біопсії м’язів. Проте поліміозит не можна виключити навіть у відсутність характерних лабораторних ознак захворювання.

Імунологічна лабораторна діагностика дозволяє виявити:

1. Міозитспецифічні антитіла до аміноацилсинтетаз транспортної РНК (антисинтетазні антитіла).

2. Антитіла до гистиділ - тРНК-синтетази (Jo-1) в 50% хворих дерматоміозитом.

3. Наявність антисинтетазного синдрому (гострий початок, атитіла синтетазні, інтерстиціальне ураження легень, лихоманка, симетричний артрит, феномен Рейно, ураження шкіри кистей за типом «руки механіка»).

Електроміографія виявляє зміни, характерні для ураження як нервів (спонтанні фібриляції, підвищена збудливість при введенні електродів і позитивні потенціали), так і м’язів (низькоамплитудні поліфазні потенціали дії рухових одиниць).

Гістологічне дослідження. Виявляються дегенерація, вакуолізація і некроз м’язових волокон. Уражуються переважно волокна, розташовані на периферії м'язових пучків. У м язовій тканині і стінках судин нерідко виявляються інфільтрати, що складаються з лімфоцитів і нейтрофілів, периваскулярні інфільтрати з великою кількістю В-лімфоцитів. Інколи при дерматоміозиті спостерігається картина, характерна для васкулітів.

Серологічні дослідження у діагностиці поліміозиту малоінформативні. У невеликої частини хворих виявляється ревматоїдний чинник, антинуклеарні антитіла, антитіла до антигенів Pm-1, Scl-70 і Jo-1.

Лікування. Призначають преднізолон, 60 мг/добу всередину, або інший кортикостероїд в еквівалентній дозі. У міру поліпшення стану дозу поступово знижують. За декілька тижнів до підвищення м’язової сили знижуються активність КФК і альдолази, а також ШОЕ. Підтримуючі дози преднізолону в більшості випадків складають 10-20 мг/добу всередину. Для зменшення ризику побічної дії кортикостероїди призначають через день.

Якщо після 6 тижнів лікування кортикостероїдами стан не покращується або захворювання продовжує прогресувати, призначають метотрексат, 15 мг/тиждень всередину, поступово збільшуючи дозу до 50 мг/тиждень. Метотрексат у дозі більше 20 мг/тиждень зазвичай вводять парентерально.

Азатіоприн 2-3 мг/кг/добу всередину. При лікуванні азатіоприном щомісячно проводять загальний аналіз крові і кожні 3 міс. визначають біохімічні показники функції печінки. При неефективності лікування і після виключення злоякісних новоутворень призначають циклофосфамід, циклоспорин, хлорамбуцил або комбінацію цих препаратів.

Склеродермія і склеродермічні стани - група захворювань, для яких характерний підвищений вміст колагену в дермі і звуження просвіту дрібних судин. Розвитку цих захворювань сприяють спадкова схильність, контакт з деякими хімічними речовинами та інфекції.

Патогенез склеродермії остаточно не вивчений, проте для його пояснення запропоновано декілька механізмів: 1) повторне пошкодження ендотелію призводить до ураження дрібних судин і розвитку синдрому Рейно; 2) активна проліферація фібробластів призводить до синтезу надлишкових кількостей колагену і ущільнення шкіри; 3) підвищення активності T-хелперів і функціональна недостатність Т-супресорів сприяють синтезу автоантитіл.

Клінічна картина системної склеродермії. Синдром Рейно часто буває першим проявом системної склеродермії. Хворі з цим синдромом повинні регулярно обстежуватися для раннього виявлення інших симптомів системної склеродермії.

Артрит, артралгія, обмеження рухливості пальців спостерігаються в третини хворих. У деяких хворих основним проявом захворювання буває м’язова слабкість.

Ураження шкіри відноситься до типових проявів склеродермії. Зміни шкіри починаються з набряку і ущільнення, при натисканні на шкіру не залишаються поглиблення. Згодом розвивається атрофія, інколи із звапнінням підшкірної клітковини. Спочатку уражується шкіра пальців. Якщо захворювання прогресує, до патологічного процесу залучається шкіра кистей, передпліч, обличчя, верхньої частини тулуба, рідше - ніг. Описані випадки генералізованого ураження шкіри. У шкірі накопичується колаген ІІІ типу.

Ураження стравоходу при системній склеродермії зустрічається частіше, ніж ураження інших внутрішніх органів, і може бути ізольованим. Основний прояв цього стану - дисфагія. Порушення моторики стравоходу при рентгеноконтрастному дослідженні. Серед ускладнень цього стану слід зазначити рефлюкс-езофагіт і стриктури стравоходу. У більшості хворих уражується нижня третина стравоходу.

Ураження легень. Перший симптом ураження легень при системній склеродермії - задишка при фізичному навантаженні. Потім приєднуються тривалий кашель і біль у боці, обумовлений плевритом. При рентгенографії грудної клітки у нижніх відділах легень виявляється пневмосклероз. При дослідженні функції зовнішнього дихання на ранніх стадіях захворювання відмічається зменшення дифузійної здатності легень, а потім - зниження податливості легких і рестриктивні (рідше - обструктивні) зміни, які виявляються збільшенням залишкового об’єму і зниженням життєвої ємності легень.

Ураження нирок - одне з найсерйозніших ускладнень системної склеродермії, яке у відсутність лікування призводить до смерті. Проліферація інтими дрібних артерій призводить до гіперпродукції реніну (внаслідок ішемії нирок) і розвитку злоякісної артеріальної гіпертонії. При гістологічному дослідженні виявляються запалення і фібриноїдний некроз клубочків. Ураження нирок може призвести до гострої ниркової недостатності. При цьому показані інгібітори АПФ. Кортикостероїди, як правило, малоефективні.

Анемія може бути викликана наступними причинами: 1) зменшенням кількості споживаної їжі; 2) синдромом порушеного всмоктування; 3) шлунково-кишковою кровотечею; 4) дефіцитом вітаміну B₁₂; 5) хронічним запаленням; 6) автоімунним гемолізом і мікроангіопатією.

Діагностичні критерії Американської ревматологічної асоціації (1980):

Великі критерії: проксимальна склеродермія: симетричне потовщення, натягнення і індурація шкіри пальців і шкіри проксимальніше п’ясно-фалангових і плюснефалангових суглобів. Можуть уражатися кінцівки, обличчя, шия, тулуб (грудна клітка і живіт).

Малі критерії: склеродактилія: описані вище зміни шкіри, що не виходять за межі пальців. Остеоліз кінчиків пальців як результат ішемії. Фіброз базальних відділів легень: ознаки компактного або кістозного фіброзу, переважно у базальних відділах обох легень, що виявляються при стандартній рентгенографії грудної клітки; може набувати вигляду дифузного комірчастого малюнка або «стільникової легені». Ці зміни не мають бути пов’язані з первинним захворюванням легень.

За наявності 1-го великого або 2-х малих критеріїв можна поставити діагноз системної склеродермії.

Лабораторні дослідження. Лабораторні дослідження при склеродермії зазвичай малоінформативні. ШОЕ, як правило, у нормі або ледь підвищена, нерідко відмічається гіпергаммаглобулінемія. Активність КФК у нормі. У 30% хворих виявляється ревматоїдний чинник.

Імунологічна діагностика: для склеродермії типове виявлення у крові методом імунофлюоресценції антинуклеарних антитіл (на клітинах культури тканин Нер-2), при імуноферментному аналізі виявляють анти-DNS-топоізомеразу, анти-Centromer, анти-Fіbrіllаrіn, анти-Тh(То), анти-RNS І, ІІ, ІІІ, анти-Pm-l, анти- Scl-70 і анти-nRNP.

При CREST-синдромі - антицентромерні антитіла у помірному і високому

титрі.

Класифікація склеродермії МКХ-10

• Системний склероз - M34.

• Прогресуючий системний склероз - M34.0.

• Системний склероз, викликаний лікарськими засобами і хімічними сполуками, - M34.2.

• Інші форми системного склерозу - M34.8.

• Системний склероз неуточнений - M34.9.

• CREST-синдром (Код МКХ-10 M34.1).

Характеристика окремих клінічних форм

1. Обмежена склеродермія

Лінійна склеродермія зазвичай починається у дитячому віці. Для неї характерна поява ділянок потовщеної шкіри у вигляді довгих смуг на руках і ногах або на шкірі лоба і волосистої частини голови («шабельний удар»). При гістологічному дослідженні уражених ділянок шкіри виявляють фіброз і лімфоцитарну інфільтрацію дерми. При лабораторному дослідженні можуть виявлятися ознаки, характерні для системної склеродермії. Ураження може призводити до контрактур, які інколи вимагають хірургічного лікування. Прогноз в основному сприятливий, у більшості випадків захворювання закінчується самостійно, лише у незначної частини хворих (менше 5%) розвивається системна склеродермія.

Бляшкова склеродермія. При цій формі склеродермії на шкірі з’являються жовтуваті або воскоподібні плями або бляшки, оточені рожевим або ліловим обідком, які з часом ущільнюються. Лімфоцитарна інфільтрація в уражених ділянках шкіри при бляшковій склеродермії виражена більше, ніж при інших формах захворювання. При загостреннях призначають пеніциламін. Бляшкова склеродермія рідко прогресує і зазвичай закінчується самостійно.

2. Системна склеродермія. Для постановки діагнозу застосовують критерії системної склеродермії, прийняті Американською ревматологічною асоціацією.

Дифузна склеродермія. Спостерігаються поява синдрому Рейно за 1 рік до появи шкірних змін (набряк або атрофія); акросклероз і ураження шкіри тулуба; відчуття крепітації у ділянці сухожиль при рухах; раннє і виражене ураження сполучної тканини легень, нирок (ниркова недостатність), травного тракту, міокарду; при капіляроскопії виявляється дилатація капілярів нігтьового ложа і їх деструкція; у крові виявляють антитопоізомеразні антитіла, але відсутні антицентромерні антитіла.

Лімітована склеродермія. Синдром Рейно спостерігається протягом багатьох років (інколи десятиліття); виявляються ураження шкіри рук, обличчя, стоп і передпліч або їх відсутність; характерна пізня поява вираженої легеневої гіпертензії з ураженням (або без) інтерстиція легень; невралгії трійчастого нерва, кальцифікації шкіри, телеангіоектазій, у крові виявляють антицентромірні антитіла; при капіляроскопії спостерігається дилатація капілярних петель нігтьового ложа.

Власне системна склеродермія - найважча форма склеродермії, перебігає з ураженням внутрішніх органів, протягом 10 років вмирає більше половини хворих.

Лікування хворих на системну склеродермію

Антифіброзні засоби: D-пеніциламін (купреніл): 150-300 мг/добу - 2 тижні, потім кожні 2 тижні дозу підвищують на 300 мг до макс. - 1800 мг; цю дозу призначають протягом 2 міс., потім зменшують до підтримуючої - 300-600 мг/добу;

- піаскледин по 1 капсулі 3 рази на день протягом 2-3 міс.;

- медекасол 10 мг 3 рази на день протягом 3-6 міс. або місцево у вигляді мазі;

- унітіол 5% розчин по 5-10 мл в/м через день, 20-25 ін’єкцій 2 рази на рік;

- лідаза курсами по 64 УО підшкірно або в/м ч/д, 12-14 ін’єкцій;

- ронідаза - 0,5 г і більше на уражену ділянку шкіри, курс 15-60 днів;

- трипсин 5-10 мг в/м або методом електрофорезу;

- хімотрипсин 5-10 мг в/м або методом електрофорезу;

- папаїн 35-70 тис. Од в/м або методом електрофорезу.

НПЗЗ: диклофенак 150 мг/добу при вираженому суглобовому синдромі у комбінації з амінохіноліновими препаратами або кортикостероїдами.

Системні глюкокортикостероїди при підгострому і гострому перебігу, ІІ-ІІІ ст. активності. При ІІІ ст. активності - початкова доза преднізолону 30 мг/добу 1,5-2 міс., підтримуюча доза 10-20 мг; при ІІ ст. - початкова доза 20 мг/добу; при фіброзуючому альвеоліті 40 мг/добу; при ураженні м’язів за типом поліміозиту - 50-60 мг/добу; або бетаметазон, початкова доза 1-2,5 мг/добу, підтримуюча 0,5-1,5 мг/добу.

Імунодепресанти: азатіоприн 100-200 мг/добу, циклофосфан 100-200 мг/добу, хлорбутин 8 мг/добу, метотрексат 5-10 мг на тиждень.

Антагоністи кальцію: фелодипін 30 мг/добу, верапаміл 120 мг/добу

Антіагреганти: пентоксифілін 300 мг/добу per os або в/в, дипірідамол 150 мг/добу, реополіглюкін 400 мл в/в крапельно ч/д № 8-12.

Ангіопротектори: пармідин 0,25-0,75 г 3 рази на добу, ксантинола нікотинат 0,15 г 3 рази на добу протягом 30-40 днів;

Інгібітори АПФ: каптоприл 50-150 мг/добу (макс. 450 мг/добу).

Простагландіни: вазапростан (алпростадил) 20 мкг (1 амп.) в 250 мл фіз. розчину в/в крапельно протягом 3 год. Через день або щодня № 3-20 на курс.

Антикоагулянти: прямі (гепарин 5-10 тис. Од кожні 6 годин підшкірно); непрямі (синкумар - у перший день 0,008-0,016 г 1 раз, надалі дозу зменшують залежно від протромбінового індексу, підтримуюча доза 1-6 мг/добу; фенілін - у перший день 0,12-0,18 г, у другий 0,09-0,15 г, потім 0,03-0,06 г/добу залежно від протромбінового індексу).

CREST-синдром (Код МКХ-10 M34.1). Термін є абревіатурою, складеною з перших букв наступних слів: Calcіnosіs - звапніння, Raynaud’s phenomenon - синдром Рейно, Esophageal dysmotility - порушення моторики стравоходу, Sclerodactyly - склеродактилія, Teleangіectasіa - телеангіоектазія. Для CREST- синдрому характерний досить сприятливий перебіг. В окремих випадках спостерігається важкий синдром Рейно і виражена дисфагія.

Дифузний еозинофільний фасціїт (Код МКХ-10 M3 5.4) зазвичай розвивається підгостро. Захворюванню часто передує фізичне навантаження. Характерні болісність, припухлість і ущільнення шкіри кистей, передпліч, стоп і гомілок. Ущільнення і рубцеві зміни підшкірної клітковини призводять до контрактур і синдрому зап’ястного каналу. Інколи уражуються тулуб і обличчя. Для дифузного еозинофільного фасціїту, на відміну від системної склеродермії, синдром Рейно нехарактерний. При гістологічному дослідженні у шкірі, фасціях і м’язах виявляються клітинна інфільтрація і фіброз, у запальному інфільтраті багато еозинофілів. При дослідженні крові виявляють еозинофілію і гіпергаммаглобулінемію. Зазвичай через декілька місяців або років захворювання закінчується самостійно. Вживання кортикостероїдів у помірних дозах (преднізон 10-20 мг/добу всередину, або інші кортикостероїди в еквівалентних дозах) дозволяє зменшити вираженість симптомів.

Синдром Шегрена (код МКХ-10 M35.0)

Клінічна картина. Синдром Шегрена - це поєднання сухого керато- кон’юнктивіту і ксеростомії (сухість у роті) з симптомами ревматоїдного артриту або інших автоімунних захворювань. Сухість слизових оболонок обумовлена лімфоцитарною інфільтрацією слізних, слинних та інших екзокринних залоз по ходу ШКТ і дихальних шляхів. У половини хворих відмічаються скутість суглобів, артралгія і артрит. Якщо прояви захворювання не задовольняють критеріям ревматоїдного артриту, СЧВ, системної склеродермії або системних васкулітів, ставлять діагноз первинного синдрому Шегрена. Якщо захворювання задовольняє критеріям перелічених захворювань, у цьому випадку говорять про вторинний синдром Шегрена.

Діагностика. Діагноз сухого кератокон’юнктивіту ставлять при зниженні секреції слізної рідини. Для цього використовують пробу Ширмера. Вона полягає у наступному нижній кон'юнктивальний мішок поміщають смужку фільтрувального паперу. У нормі за 5 хв просочується відрізок завдовжки не менше 15 мм (у людей старше 60 років - 10 мм), при синдромі Шегрена - не більше 5 мм. Ерозію рогівки виявляють при забарвленні бенгальським рожевим. Для хворих з синдромом Шегрена характерне зниження кількості слини, утруднення при жуванні і ковтанні сухої їжі.

Лабораторні дослідження. У половини хворих синдромом Шегрена підвищений рівень IgG у сироватці. Типова поява кріоглобулінів. У 90% хворих з артритом виявляють ревматоїдний чинник, який інколи виявляється до появи артриту.

Методом імунофлюоресценції виявляють антинуклеарні антитіла.

Методом імуноферментного аналізу визначаються антитіла до одноланцюжкової ДНК, до антигену Ro/SS-A, до La/SS-B, до тиреоглобуліну.

При біопсії нижньої губи виявляють лімфоцитарну інфільтрацію слинних залоз. Можливий розвиток лімфом (зазвичай B-клітинних або гістіоцитарних) і макроглобулінемії Вальденстрема. У цьому випадку знижується рівень IgG і титр ревматоїдного чинника.

Лікування. При сухості очей закапують 0,5% розчин метилцелюлози (зазвичай 5 раз на добу), при сухості у роті рекомендують запивати їжу водою. При вираженій сухості ротоглотки використовують пластикову пляшку-пульверізатор з 1% водним розчином гліцерину. Неприємні відчуття, пов’язані з сухістю слизових оболонок, можна зменшити, зволожуючи повітря у приміщенні. Оскільки при синдромі Шегрена підвищений ризик карієсу, необхідний ретельний догляд за зубами. При виразках кон’юнктиви і рогівки застосовують борну мазь, на уражене око накладають пов’язку. При загостренні показані кортикостероїди для місцевого вживання, проте їх часте використання підвищує ризик грибкових і бактеріальних інфекцій. За попередніми даними, при синдромі Шегрена ефективне лікування гідроксихлорохіном протягом 1-3 років.

Серонегативні спондилоартропатії - група захворювань, до загальних проявів яких відносяться сакроїлеїт (код МКХ-10 M46.1) і артрит (запальна поліартропатія, код МКХ-10 M06.4) у відсутність ревматоїдного чинника у сироватці. При цих захворюваннях часто спостерігаються: 1) кісткові розростання у місцях прикріплення зв’язок і сухожиль; 2) ураження очей і кишечника; 3) пневмосклероз. Зустрічаються родинні випадки серонегативних спондило- артропатій, багато хворих - носії антигена HLA-B27. Можливо, саме цей антиген якимсь чином викликає активацію T-лімфоцитів і розвиток автоімунних реакцій. Патологічна імунна відповідь на власні антигени і приводить до артриту.

Анкілозуючий спондиліт, хвороба Бехтєрева

Анкілозуючий спондиліт, хвороба Бехтєрева (код МКХ-10 M45) - це захворювання, для якого характерне ураження міжхребетних дисків і зв’язок. Уражуються переважно крижово-клубові суглоби, поперековий, шийний і грудний відділи хребта, периферичні суглоби залучаються рідше. Поширеність анкілозуючого спондиліту серед дорослих чоловіків - 6:1000. Жінки складають лише 16% хворих.

Клінічна картина. На початку захворювання типові біль і скутість у попереку, які не проходять після відпочинку. Приблизно через 3 міс. з’являються характерні фізикальні і рентгенологічні ознаки захворювання, які дозволяють поставити діагноз.

Сакроїлеїт — найраніший прояв анкілозуючого спондиліту: рентгенологічно він виявляється до ураження хребта. У більшості хворих сакроїлеїт починається поступово, непомітно, повільно наростає обмеження рухів; у деяких хворих - з різкого болю в сідницях і стегнах, що посилюється при кашлі. Характерна напруга довгих м’язів спини, ниючий біль і скутість у спині.

Периферичний артрит розвивається, зазвичай, вже після ураження хребта. До патологічного процесу частіше залучаються плечові і тазостегнові суглоби, лобковий симфіз і синхондроз рукоятки грудини. Ураження дрібних (міжфалангових і плеснефалангових) суглобів незначна.

Ураження серцево-судинної системи відмінне від такого при ревматоїдному артриті. У деяких хворих розвивається аортит (зазвичай уражається висхідна аорта). Можливий склероз міжшлуночкової перегородки і стулок мітрального клапану. Розростання сполучної тканини у ділянці АV-вузла призводять до AV-блокади і аритмій. На пізній стадії захворювання може виникнути аортальна недостатність і гіпертрофія лівого шлуночка, інколи спостерігається перикардит.

Передній увеїт і катаракта — найчастіші позасуглобові прояви анкілозуючого спондиліту.

Ураження легень виявляється зазвичай незначним пневмосклерозом у ділянці верхівок легень. Дифузійна здатність легень зазвичай у нормі, а податливість легень знижена внаслідок ураження реберно-хребцевих зчленувань. На фоні пневмосклерозу може виникнути аспергілез.

Амілоїдоз нирок відноситься до рідкісних ускладнень.

Лабораторні дослідження. Визначення ШОЕ при анкілозуючому спондиліті менш інформативне, ніж при ревматоїдному артриті. Інколи виявляється помірна анемія. Автоантитіла при анкілозуючому спондиліті не виявляються. Антиген HLA-B27 виявляється у більшості хворих на анкілозуючий спондиліт, тоді як серед не страждаючих цим захворюванням - лише у 8%.

Рентгенографія суглобів. Для ранньої стадії анкілозуючого спондиліту характерні розмитість контурів крижово-клубових суглобів, склероз і ерозії підхрящового шару кості. Розростання грануляційної тканини у синовіальних оболонках, тілах хребців і передній подовжній в’язці призводить спочатку до фіброзного, а потім і до кісткового анкілозу. Через фіброз передньої подовжньої в’язки передня поверхня тіл хребців на рентгенограмах у бічній проекції виглядає сплощенням. На краях фіброзних кілець формуються кісткові вирости - синдесмофіти, створюючи містки між тілами сусідніх хребців, при цьому хребет набуває вигляду бамбукової палиці. У деяких хворих уражуються міжхребетні диски з деструкцією тіл прилеглих хребців.

Медикаментозне лікування. При легкій формі захворювання застосовують НПЗЗ. Кортикостероїди при анкілозуючому спондиліті не застосовують. При неефективності НПЗЗ призначають сульфасалазин або метотрексат, зрідка - хлорохін, гидроксихлорохін або препарати золота.

Синдром Рейтера

Синдром Рейтера (код МКХ-10 M02.3) - захворювання, що в типових випадках виявляється тріадою: артрит, кон’юнктивіт і неспецифічний уретрит. У відсутність одного з компонентів тріади говорять про неповну форму синдрому Рейтера. На синдром Рейтера хворіють переважно молоді чоловіки. У жінок, що страждають на це захворювання, майже в 100% випадків виявляється ген HLA-B27. Синдром Рейтера вперше був описаний як ускладнення кишкової інфекції. В даний час відомо, що його причиною може бути інфекція, викликана Yersinia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Chlamydia spp. Проте у більшості випадків зв’язок між синдромом Рейтера і інфекцією встановити не вдається.

Клінічна картина

Уретрит зазвичай буває першим проявом захворювання і виникає за одну або декілька тижнів до появи інших симптомів. Характерні слизово-гнійні виділення з сечовипускального каналу, часто розвивається простатит, зрідка - геморагічний цистит. У посівах сечі бактерії не виявляються, у 20-40% хворих у сироватці виявляються антитіла до Chlamydia spp.

Кон’юнктивіт і передній увеїт зазвичай двобічні.

Артрит (зазвичай асиметричний) спочатку розвивається у тих суглобах, на які доводиться максимальне навантаження. Він може тривати від декількох тижнів до декількох місяців. Важкість ураження суглобів може бути різною - від незначної до вираженої деструкції. Найчастіше до патологічного процесу залучаються дрібні суглоби стопи, гомілковостопні і колінні суглоби, а також хребет. Більш ніж у половини хворих синдром Рейтера перебігає з ремісіями і загостреннями.

При рентгенографії виявляють асиметричний артрит дрібних суглобів, перш за все стопи. Характерні ерозії суглобових поверхонь (розвиваються не раніше ніж за 2 міс. після появи артриту і подібні до таких при ревматоїдному артриті), потовщення окістя п’яти, плюсневих кісток і колінних суглобів. Інколи виявляють асиметричний сакроїлеїт.

Лабораторні дослідження. При дослідженні сечі виявляється лейкоцитурія, бактеріурія відсутня, при дослідженні крові - підвищення ШОЕ і лейкоцитоз. Синовіальна рідина може бути як прозорою, так і гнійною. Більшість хворих з синдромом Рейтера, що перебігає з ураженням хребта, - носії антигену HLA-B27.

Лікування. У першу чергу призначають НПЗЗ. Якщо НПЗЗ неефективні, призначають сульфасалазин, при необхідності - хлорохін, гідроксихлорохін або метотрексат.

Псоріатичний артрит

Клінічна картина. Псоріатичний артрит розвивається у 5-7% хворих на псоріаз. Спостерігається ураження міжфалангових суглобів, яке передує ураженню п’ясно-фалангових суглобів. Типове ураження нігтів у вигляді точкових поглиблень (симптом наперстка). Псоріатичний артрит зазвичай перебігає у вигляді моноартриту або асиметричного олігоартриту.

При рентгенографії виявляють обширні ерозії суглобових поверхонь, кісткові розростання; оссифікацію передньої подовжньої в’язки хребта.

Класифікація псоріатичного артриту і спондиліту МКХ-10

• Псоріатична артропатія - M07.

• Дистальна міжфалангова псоріатична артропатія - M07.0.

• Псоріатичний спондиліт - M07.2.

Лабораторні дослідження. Автоантитіла при псоріатичному артриті відсутні. У частини хворих, особливо з ураженням хребта, є антиген HLA-B27.

Лікування при псоріатичному артриті таке ж, як при анкілозуючому спондиліті і синдромі Рейтера. Ефективність препаратів золота не доведена - навіть якщо захворювання схоже на ревматоїдний артрит. Є повідомлення про те, що при псоріатичному артриті препарати золота часто викликають токсидермію. Хлорохін і гідроксихлорохін застосовуються не часто, оскільки вони можуть викликати загострення шкірних проявів псоріазу. При неефективності інших лікарських засобів призначають метотрексат. Сульфасалазин ефективний при артриті, але не зменшує шкірні прояви псоріазу.

Васкуліти

Системні васкуліти - це захворювання, які характеризуються хронічним запаленням і деструкцією стінок кровоносних судин. Диференційна діагностика всіх системних васкулітів, про які йдеться у цьому розділі, ґрунтується головним чином на даних гістологічного дослідження. Зазвичай ці захворювання класифікують за калібром уражених судин.

Васкуліти з переважним ураженням крупних судин

Аортоартеріїт (хвороба Такаясу) (код МКХ-10 M31.4) - це рідкісне захворювання характеризується ураженням аорти і артерій, що відходять від неї, і відсутністю пульсу. Може початися як у дитячому, так і в зрілому віці, велика частина хворих - жінки.

Патологічна анатомія. Уражуються аорта і артерії еластичного типу, що відходять від неї. Спочатку руйнується зовнішня еластична мембрана, потім відбувається некроз медії з тромбозами і рубцюванням, який призводить до стенозів і аневризм. Цьому сприяють також ураження vasa vasorum та інфаркти судинної стінки. У більшості хворих патологічний процес поширюється на дугу аорти та її гілки, у деяких хворих уражуються переважно черевна аорта, ниркові та брижові артерії, в інших - всі перераховані судини.

Клінічна картина. Характерний поступовий розвиток захворювання. На ранніх стадіях пульс збережений, провідні симптоми - задишка, тахікардія і кашель - можуть призводити до помилкового діагнозу грипу або хронічної інфекції верхніх дихальних шляхів. Рідше ця стадія перебігає за типом гострого артеріїту, що характеризується болісністю при пальпації артерій. Інколи хвороба починається підгостро і супроводжується лихоманкою, пітливістю і нудотою, болісність при пальпації артерій виражена слабо або відсутня. Можливі загострення, що призводять до швидкого прогресу захворювання.

На пізніх стадіях захворювання з’являється ішемічний біль жувальних м’язів за типом «переміжної кульгавості», атрофія м’язів рук і жувальних м’язів, випадання волосся, виразки слизової оболонки носа і рота, непритомність. У середньому через 5 років прогресування припиняється, але у стінках артерій зберігаються рубцеві зміни, при аускультації судин вислуховується шум.

Лабораторні дослідження. Специфічні лабораторні ознаки відсутні, при загостренні підвищується ШОЕ. Діагноз ставлять за даними фізикального дослідження, артеріографії, магнітно-резонансної і комп’ютерної томографії. Біопсію не проводять, оскільки уражуються крупні артерії.

Лікування. Ефективність лікування кортикостероїдами тим вища, чим більш виражене запалення, тому їх краще призначати при загостренні захворювання. Для деяких хворих ефективні імунодепресанти. Хворі вмирають унаслідок цереброваскулярних ускладнень.

Гігантоклітинний артеріїт і ревматична поліміалгія (код МКХ-10 M31.5)

зазвичай виникає у осіб старше 50 років (частіше 70-80 років).

Патологічна анатомія. При гігантоклітинному артеріїті уражаються в основному крупні і середні артерії еластичного і змішаного типів. Найчастіше це гілки сонної артерії (у тому числі скроневі і очні артерії), рідше - брижові і ниркові артерії. Запалення починається в адвентиції, потім поширюється на всі оболонки судинної стінки, набряк призводить до сегментарного звуження просвіту і оклюзії артерії без тромбозів і аневризм. У клітинному інфільтраті виявляються гігантські клітини, проте для постановки діагнозу ця ознака необов’язкова. Ділянка звуження поступово рубцюється. При ревматичній поліміалгії судини зазвичай не змінені, у 20% хворих спостерігаються артрити суглобів кисті, променезап’ясткових і плечових суглобів.

Клінічна картина. Для гігантоклітинного артеріїту характерні припухлість, почервоніння і болісність при пальпації по ходу скроневої артерії, судинні шуми при аускультації судин голови і шиї, зниження кровотоку по скроневій артерії. Інші типові симптоми - ішемічний біль жувальних м’язів за типом «переміжної кульгавості», атрофія скроневих м’язів і м’язів язика, тривалий однобічний головний біль. У хворих гігантоклітинним артеріїтом відмічається скороминуща нечіткість зору, диплопія і біль в оці, у багатьох хворих розвивається необоротна сліпота.

Для ревматичної поліміалгії характерні лихоманка, нездужання, біль у м’язах плечового і тазового поясів. У деяких хворих гігантоклітинний артеріїт і ревматична поліміалгія спостерігаються одночасно.

Лабораторні дослідження. Характерне значне (більше 100 мм/год) підвищення ШОЕ. І для гігантоклітинного артеріїту, і для ревматичної поліміалгії типовою є нормохромна нормоцитарна анемія.

Імунологічні дослідження. Рівень імуноглобулінів у нормі, імунні комплекси відсутні.

РБТЛ. При гігантоклітинному артеріїті підвищена проліферативна відповідь лімфоцитів на антигени судинної стінки (наприклад еластин) і скелетних м’язів.

При біопсії скроневої артерії виявляється сегментарний гранулематозний артеріїт, у клітинному інфільтраті часто присутні гігантські клітини, ділянки запалення перемежаються з незміненими ділянками судинної стінки. Зазвичай проводять біопсію потовщеної ділянки артерії. Якщо така відсутня, резеціюють ділянку артерії завдовжки 4 см.

Лікування

Через високий ризик сліпоти при гігантоклітинному артеріїті якомога раніше призначають кортикостероїди у високих дозах. Хворим з типовою клінічною картиною гігантоклітинного артеріїту і високою ШОЕ обов’язково проводять біопсію скроневої артерії. При підтвердженні діагнозу призначають преднізон, 60 мг/добу всередину, до зникнення симптомів, після чого дозу поступово знижують до 10 мг/добу і нижче, а при загостренні збільшують не менш ніж до 10 мг/добу. Оскільки вірогідність загострення висока, хворий повинен застосовувати кортикостероїди принаймні протягом 2 років. При однобічній втраті зору кортикостероїди призначають негайно для збереження іншого ока. При двосторонній сліпоті вони застосовуються лише при загостреннях захворювання.

При ревматичній поліміалгії у відсутність гігантоклітинного артеріїту застосовують кортикостероїди у низьких дозах: преднізон, 10 мг/добу, зрідка 20 мг/добу всередину. При ізольованій ревматичній поліміалгії необхідне постійне спостереження за хворим, оскільки надалі у нього може розвинутися гігантоклітинний артеріїт. Важкі порушення зору розвиваються менш ніж у 5% хворих з ізольованою ревматичною поліміалгією. Середня тривалість лікування кортикостероїдами при ревматичній поліміалгії - 8 міс., інколи потрібний триваліший курс лікування (до 2 років).

Васкуліти з переважним ураженням дрібних і середніх судин

Вузликовий поліартеріїт (код МКХ-10 M30.0) може початися в будь-якому віці, частіше - у 20-50 років.

Патологічна анатомія. Фібріноїдний некроз спочатку захоплює медію, а потім поширюється вогнищами на всі шари судинної стінки. Потім з’являються клітинні інфільтрати, в яких переважають нейтрофіли. У результаті патологічні зміни судин призводять до утворення стенозів і аневризм. При гістологічному дослідженні одночасно можуть виявлятися фібриноїдний некроз, клітинна інфільтрація, стенози і аневризми. Найчастіше уражуються нирки і серце, рідше - периферична нервова система, ШКТ, шкіра, ЦНС, печінка, селезінка, яєчка, надниркові залози і легені.

Клінічна картина. Захворювання зазвичай починається із загальних симптомів - лихоманки, втомлюваності, схуднення. Ураження серця може виявлятися стенокардією та інфарктом міокарду. При ураженні нирок спостерігаються протеїнурія і гематурія, у подальшому може розвинутися ХНН і артеріальна гіпертонія. Ураження ШКТ виявляються болем у животі, кровотечею, інфарктом кишечника. Часто спостерігаються міалгія, атрофія м’язів, ураження ЦНС, множинна мононейропатія і артрит. Вузликовий поліартеріїт у дітей характеризується наступними особливостями: ЦНС зазвичай не уражується, до патологічного процесу рідко залучаються судини шкіри, м’язів і нирок, зазвичай уражуються коронарні артерії з розвитком інфаркту міокарду.

Діагностичні критерії вузликового поліартеріїту

1. Втрата 4 кг маси тіла і більше з початку захворювання, не пов’язана з дотриманням дієти або іншими чинниками.

2. Сітчасте ліведо: комірчастий малюнок шкіри тулуба і кінцівок.

3. Біль або підвищена чутливість в яєчках, не пов’язана з інфекцією, травмою або іншими причинами.

4. Дифузна міалгія, м’язова слабкість, підвищена чутливість м’язів гомілок.

5. Мононевропатії або поліневропатія.

6. Артеріальна гіпертензія з діастоличним АТ > 90 мм рт. ст.

7. Підвищення рівня сечовини > 10 ммоль/л або креатиніну > 0, 150 ммоль/л у крові, не пов’язане з дегідратацією або обструкцією.

8. Вірус гепатиту В. Наявність у сироватці крові поверхневого антигена вірусу гепатиту В або антитіл до нього.

9. Артеріографічні зміни. Виявлення на артеріограмі аневризм або оклюзії вісцелярних артерій, не пов’язаних з артеріосклерозом, фібромускулярною дисплазією або іншими незапальними причинами.

10. Виявлення при біопсії дрібних або середніх артерій поліморфноядерних лейкоцитів.

За наявності не менше 3-х з перерахованих вище критеріїв можна поставити діагноз вузликового поліартеріїту.

Лабораторні дослідження. Лабораторна діагностика заснована на даних гістологічного дослідження. У стінках судин виявляються імунні комплекси, що містять HBsAg, антитіла до нього і C3. Характерна ангіографічна ознака захворювання - аневризми судин середнього калібру. При дослідженні крові визначаються підвищення ШОЕ і анемія.

Імунологічні дослідження. У половини дорослих хворих знаходять HBsAg, проте етіологічна роль вірусу гепатиту B у розвитку захворювання не доведена. У хворих виявляються антитіла до цитоплазми нейтрофілів.

Лікування

1. Глюкокортикостероїди: преднізолон 30-100 мг/добу до досягнення клінічного ефекту; підтримуюча доза 5-15 мг/добу; у хворих, резистентних до терапії, використовують пульс-терапію - 1000 мг в/в протягом 3 днів.

2. Цитостатики: азатіоприн 2-4 мг/кг/добу при всіх формах, окрім шкірної, підтримуюча доза 50-100 мг/добу; циклофосфан (у тому числі пульс-терапія при фульмінантному перебігу вузликового поліартеріїту і швидкопрогресуючому гломерулонефриті). Найбільш доцільна поєднана терапія глюкокортикостероїдами і цитостатиками.

3. Еферентна терапія: плазмаферез.

4. Антиагреганти і антикоагулянти: гепарин 5000 ОД 4 рази на добу підшкірно, пентоксифілін 300-600 мг/добу, дипірідамол 150-200 мг/добу, ксанти- нола никотинат 450 мг/добу протягом 30-40 днів.

5. НПЗЗ: диклофенак 150 мг/добу.

6. Амінохинолінові препарати (делагіл, плаквеніл).

7. Ангіопротектори: пармідин, починаючи з 0,25 г 3 рази на добу; при добрій переносимості дозу можна збільшити до 0,75 г 3 рази на день.

8. Симптоматичне лікування (лікування артеріальної гіпертензії, поліневриту, хронічної ниркової недостатності та ін.).

Поліартеріїт з ураженням легень (синдром Черджа-Строса, код МКХ-10 M30.0) зустрічається у людей різного віку і статі, частіше в страждаючих на атопічні захворювання.

Патологічна анатомія. Першими у патологічний процес залучаються артеріоли і венули, потім крупніші судини. Калібр уражених судин зазвичай менше, ніж при вузликовому періартеріїті. При гістологічному дослідженні виявляються ознаки однієї стадії патологічного процесу. Запалення починається в інтимі. Вже на ранніх стадіях захворювання виражена еозинофільна інфільтрація. Ураження венул може передувати ураженню артеріол, ураження артеріол інколи відсутнє. Патологічний процес захоплює ті ж органи, що при вузликовому періартеріїті, проте при синдромі Черджа-Строса на перший план виходить ураження легень, інколи патологічний процес взагалі не зачіпає інші органи.

Клінічна картина. Захворювання зазвичай виявляється кашлем, нападами бронхіальної астми, еозинофілією, обмеженими затемненнями у легенях. Можливі симптоми, характерні для вузликового періартеріїту. Часто спостерігаються геморагічний висип і кропив’янка.

Лабораторні дослідження. Характерні висока ШОЕ і еозинофілія.

Імунологічні дослідження. Рівень IgE у сироватці часто підвищений.

Біопсія виявляє картину некротичного васкуліту дрібних судин з еозинофільними інфільтратами і гранулемами.

Лікування. Призначають глюкокортикоїди тривалим курсом. Відміняють всі препарати, до яких сенсибілізовані хворі.

Гранулематоз Вегенера (код МКХ-10 M31.3) може початися в будь-якому віці.

Патологічна анатомія. Спочатку уражуються дрібні артерії, артеріоли і венули. При біопсії виявляється картина некротичного гранулематозного васкуліту, причому в одному препараті одночасно можна спостерігати декілька стадій патологічного процесу (некроз, утворення гранулем, склероз). Типове ураження нирок, легень і додаткових пазух носа.

Клінічна картина. Ранні прояви захворювання - лихоманку і синусит - можна сплутати з інфекцією верхніх дихальних шляхів. Через декілька тижнів або місяців з’являються симптоми ураження легень і нирок. Поступово може приєднатися ураження периферичних нервів, ЦНС, суглобів, серця, очей, середнього вуха і шкіри.

Лабораторні дослідження. Відмічаються підвищення ШОЕ і лейкоцитоз. Типова анемія.

Імунологічні дослідження. Рівень IgA у сироватці може бути підвищений, а IgM - понижений. У половини хворих виявляють ревматоїдний чинник, у деяких - відкладення імуноглобулінів і C3 у клубочках. Більш ніж у 20% хворих виявляються антинуклеарні антитіла, що ускладнює диференційну діагностику ранніх стадій гранулематозу Вегенера і СЧВ. Серологічний маркер гранулематозу Вегенера - антитіла до протеази 3. Вони виявляються в 90% хворих. Титр цих антитіл залежить від активності захворювання.

Лікування. Ефективність кортикостероїдів низька. Вона значно зростає, якщо кортикостероїди поєднують з циклофосфамідом.

Васкуліт при ревматоїдному артриті (ревматоїдний васкуліт, код МКХ-10 M05.2) Васкуліт спостерігається в 5% хворих на ревматоїдний артрит, зазвичай в тих, які не менше 10 років страждають важкою серопозитивною формою захворювання. Особливо часто васкуліт виникає при синдромі Фелті, для якого характерні ревматоїдний артрит, спленомегалія і лейкопенія.

Патологічна анатомія. Патологічний процес захоплює капіляри і артеріоли. Запалення, почавшись в адвентиції, призводить до фібриноїдного некрозу всієї судинної стінки. Клітинні інфільтрати, що складаються в основному з лімфоцитів, виявляються переважно у судинах шкіри, периферичної нервової системи і серозних оболонок.

Клінічна картина. Спостерігаються: 1) геморагічний висип і виразки нижніх кінцівок, що повільно гояться; 2) асиметрична сенсорна і моторна нейропатія, непіддатлива лікуванню НПЗЗ; 3) перикардит, який може ускладнюватися гемоперикардом.

Лабораторні дослідження. Лабораторні дані, включаючи кріоглобулінемію і циркулюючі імунні комплекси, характерні для важкого серопозитивного ревматоїдного артриту.

Лікування. Васкуліт - одне з небагатьох показань до призначення високих доз кортикостероїдів при ревматоїдному артриті. Призначають кортикостероїди в/в і преднізон, 60 мг/добу всередину. Зрідка застосовують лише преднізон всередину. При поліпшенні дозу кортикостероїдів поступово знижують. У деяких випадках ефективні імунодепресанти.

Хвороба Кавасакі (слизово-шкірний лімфонодулярний синдром, код МКХ-10 M30.3) найчастіше зустрічається у дітей молодшого віку, хлопчики хворіють у 1,5 раза частіше, ніж дівчатка. Пік захворюваності доводиться на 1-й рік життя. Етіологія невідома. Можливо, патогенетичне значення мають антитіла до ендотелію.

Патологічна анатомія. У 70% хворих є фізикальні і електрокардіографічні ознаки ураження серця. Часто уражуються суглоби, нирки, ШКТ і ЦНС. У крупних судинах утворюються аневризми, найчастіше вони виявляються у коронарних артеріях. Летальність складає 1-2%, причиною смерті зазвичай буває тромбоз коронарних артерій. Смерть може настати і після одужання (через декілька тижнів і навіть років).

Клінічна картина. Захворювання починається гостро, з появи наступних симптомів: 1) гектична лихоманка, що триває не менше 5 діб; 2) двосторонній кон’юнктивіт; 3) ураження губ і слизової оболонки рота - сухість, тріщини і виражена гіперемія губ, гіпертрофія сосочків язика (суничний язик), розлита гіперемія слизової оболонки ротоглотки; 4) ураження дистальних відділів кінцівок - еритема долонь і підошов, набряк кистей і стоп, лущення шкіри, особливо на кінчиках пальців; 5) поліморфний висип; 6) гострий асептичний шийний лімфоаденіт.

Інструментальна діагностика. При підозрінні на хворобу Кавасакі для виключення ураження серця проводять ретельні фізикальні та інструментальні (ЕКГ, ЕхоКГ) дослідження. При ураженні серця, особливо за наявності ЕхоКГ- ознак ураження коронарних артерій, проводять ангіографію коронарних артерій.

Лабораторні дослідження. Артеріїт при хворобі Кавасакі морфологічно не відрізняється від вузликового періартеріїту. Оскільки зміни часто обмежені коронарними артеріями, біопсія яких неможлива, діагноз хвороби Кавасакі засновується на даних фізикального дослідження, ЕКГ, ЕхоКГ та інколи ангіографії.

Лікування. У гострій стадії призначають аспірин, 100 мг/кг/добу всередину, курс лікування складає 2 міс. Ефективність цього препарату при хворобі Кавасакі індивідуальна. Те ж стосується гепарину. Інколи ефективні кортикостероїди, проте слід пам’ятати, що вони можуть посилити ураження коронарних артерій. Раннє призначення високих доз нормального імуноглобуліну для в/в введення, 4001000 мг/кг/добу протягом 4 діб, у поєднанні з аспірином зменшує ураження коронарних артерій і ризик летального результату. За хворим спостерігають протягом 6 міс. після одужання, оскільки у цей період зберігається небезпека тромбозу коронарних артерій. Зміни на ЕКГ, характерні для гострої фази захворювання, згодом зникають.

Хвороба Бехчета (код МКХ-10 M35.2)

Клінічна картина. Виділяють три класичні ознаки хвороби Бехчета:

а) рецидивуючі, чітко відмежовані, болісні виразки слизової оболонки рота; б) виразки зовнішніх статевих органів; в) передній увеїт.

Можливі також наступні симптоми: а) ураження шкіри - вузлувата еритема, висип папульозної пустули, поява пустул у місцях травм; б) ураження очей - кон’юнктивіт, кератит, тромбофлебіт судин сітківки, атрофія зорового нерва; в) артрит крупних суглобів. Характерний випіт у порожнину суглоба і набряк навколосуглобових тканин, деструкція суглобових поверхонь і деформація суглоба відсутня. Зазвичай уражуються колінні суглоби. Дрібні суглоби кистей і стоп до патологічного процесу не залучаються; г) виразки тонкої і товстої кишки; д) васкуліти, у тому числі тромбофлебіт підшкірних і глибоких вен, тромбози і аневризми крупних артерій; е) ураження ЦНС - менінгіт, мієліт, енцефалопатія; ж) множинні обмежені затемнення у легенях; з) лихоманка.

Лабораторні дослідження. Лабораторні ознаки такі ж, як при інших васкулітах. Виявляються підвищення ШОЕ і рівня C-реактивного білка, анемія.

Імунологічні дослідження. Поліклональна гіпергаммаглобулінемія, циркулюючі імунні комплекси, у деяких хворих виявляються антитіла до клітин слизової оболонки рота, у 25% - кріоглобуліни.

При загостренні у мазках крові виявляються розетки, що складаються з нейтрофілів, оточених тромбоцитами.

Ревматоїдний чинник і антинуклеарні антитіла відсутні.

При хворобі Бехчета часто виявляють антиген HLA-B5.

Лікування. Якщо немає ураження внутрішніх органів, призначають колхіцин. Доза для дорослих і дітей старшого віку - 0,6 мг всередину 2 рази на добу. Інколи застосовують кортикостероїди коротким курсом. При ураженні внутрішніх органів під час загострення призначають кортикостероїди і імунодепресанти. Не зважаючи на лікування, захворювання часто прогресує. Слід уникати процедур, пов’язаних з травматизацією шкіри, зокрема ін’єкцій.

Рецидивуючий поліхондрит (код МКХ-10 M94.1) - рідке захворювання, що вражує перш за все хрящі. Починається зазвичай у середньому віці, чоловіки і жінки хворіють з однаковою частотою.

Патологічна анатомія. Характерна інфільтрація хряща лімфоцитами, макрофагами і фібробластами з подальшою деструкцією і заміщенням сполучною тканиною.

Клінічна картина. Рецидивуючий поліхондрит - хронічне захворювання, що перебігає із загостреннями і ремісіями. Ураження зазвичай осередкове, асиметричне. Швидкість руйнування хрящів може бути різною. До патологічного процесу залучаються наступні хрящі: вушних раковин, носа, суглобів, трахеї, гортані, зовнішнього слухового проходу, реброві хрящі. У хворих спостерігається кон’юнктивіт, епісклерит і туговухість, вестибулярне запаморочення і аортальна недостатність.

Найчастіша причина смерті - дихальна недостатність унаслідок гострого звуження просвіту трахеї або інфекційних ускладнень. У диференційній діагностиці необхідно враховувати, що ураження хрящів вушних раковин зрідка спостерігається при СЧВ.

Лабораторні дослідження. Лабораторні ознаки неспецифічні: підвищуються ШОЕ і рівень імуноглобулінів, відмічається легка або помірна анемія. Інколи виявляється ревматоїдний чинник.

Лікування. При загостренні всім хворим призначають преднізон, 60 мг/добу всередину, після стихання загострення дозу знижують до підтримуючої, 10 мг/добу. Деяким хворим преднізон доводиться призначати протягом декількох років. Єдиний ефективний метод лікування при аортальній недостатності - протезування аортального клапана.

Васкуліти з ураженням дрібних судин

Геморагічний васкуліт (хвороба Шенлейна-Геноха, код МКХ-10 D69) найчастіше розвивається на 3-му році життя. Після 50 років захворювання починається украй рідко.

Патологічна анатомія. Уражуються в основному капіляри. Характерні нейтрофільна інфільтрація, крововиливи і тромбози. Описані зміни спостерігаються, перш за все, у шкірі, нирках, суглобах і ШКТ.

Клінічна картина. Характерні геморагічний висип, кропив’янка, лихоманка, артралгія і артрит. Частіше і найважче уражується шкіра нижніх кінцівок. Часті скарги на біль у животі. Інколи відмічаються гематурія і протеїнурія, у деяких хворих розвивається артеріальна гіпертонія. Найчастіше загострення буває єдиним у житті і захворювання минає безслідно, рідше протягом життя виникають ще 2-3 загострення. Друге загострення виникає, як правило, у термін до 2 років після першого і нерідко виявляється лише геморагічним висипом. ХНН спостерігається рідко.

Імунологічні дослідження. Не зважаючи на запалення, гемолітична активність комплементу у нормі. Рівень IgA у сироватці підвищений, виявляються антинуклеарні антитіла у низькому титрі. При імуногістологічному дослідженні виявляють відкладення IgA у шкірі та ниркових клубочках.

Лікування зазвичай симптоматичне. При ураженні внутрішніх органів, особливо ШКТ, можуть бути ефективні кортикостероїди.

Ессенціальна кріоглобулінемія (код МКХ-10 D89.1)

Патологічна анатомія. При біопсії шкіри виявляють лейкокластичний васкуліт. Методом імунофлюоресценції в уражених ділянках шкіри і нирках виявляються відкладення імуноглобулінів і комплементу.

Клінічна картина. Характерні слабкість, втомлюваність, лихоманка, геморагічний висип, артралгія, ураження ЦНС. За своїми проявами захворювання часто нагадує геморагічний васкуліт і СЧВ. У багатьох хворих розвивається гломерулонефрит, який може стати причиною ХНН.

Імунологічні дослідження. У крові виявляються змішані кріоглобуліни, що містять моноклональні IgM і поліклональні IgG, причому IgM часто є ревматоїдним чинником. Рівень комплементу в сироватці може бути понижений. У складі кріопреципітатів інколи виявляються антигени до вірусів гепатитів B і C, а також антигени Coccidioides immitis. Кріоглобулінемія відрізняє це захворювання від геморагічного васкуліту. На відміну від СЧВ, при змішаній кріоглобулінемії відсутні антитіла до дволанцюжкової ДНК і відкладення імуноглобулінів на межі дерми і епідермісу.

Лікування. Зазвичай ефективні кортикостероїди. При важкому ураженні нирок прогноз найменш сприятливий. При прогресуванні ХНН призначають імунодепресанти. У деяких хворих ефективні інтерферон-альфа і плазмаферез.

Уртикарний васкуліт

Патологічна анатомія. При біопсії шкіри виявляється лейкокластичний васкуліт, при біопсії нирок - слабко виражені ознаки гломерулонефриту з відкладеннями імуноглобулінів і комплементу в базальній мембрані клубочків.

Клінічна картина. Захворювання перебігає з періодичними загостреннями, для яких характерні кропив’янка, артрит, біль у животі. Можливе ураження нирок, яке, проте, не призводить до ХНН.

Лабораторні дослідження. Характерні зниження гемолітичної активності комплементу в сироватці, підвищення ШОЕ і лейкоцитоз. Антинуклеарні антитіла відсутні.

Лікування. Зазвичай ефективні кортикостероїди.

Інші автоімунні хвороби

Періодична хвороба - захворювання, що успадковується за автосомно-рецесивним типом. Зазвичай зустрічається у вихідців з Середземномор’я: турків, вірмен, арабів, євреїв.

Клінічна картина. Захворювання зазвичай виникає у дітей або підлітків і характеризується періодичними нападами тривалістю від 4 діб до декількох місяців. Під час нападу спостерігаються лихоманка, сильний біль у животі і грудях. Біль у животі може бути дуже інтенсивним, що вимагає виключення гострих хірургічних захворювань органів черевної порожнини. Суглобовий синдром (артралгія і артрити), на відміну від останніх проявів захворювання, нерідко зберігається і у період між нападами.

Лабораторні дослідження поза нападом не виявляють відхилень від норми, під час нападу спостерігається лейкоцитоз, підвищення ШОЕ і рівня фібриногену.

Лікування. Кортикостероїди не призначають. Колхіцин, 0,6 мг всередину 2-3 рази на добу, в більшості випадків попереджає напади або значно послаблює їх, під час нападу неефективний. При болю у животі наркотичні анальгетики не застосовують, слід уникати і діагностичної лапаротомії. Сама по собі періодична хвороба не впливає на тривалість життя, проте при ній часто розвивається амілоїдоз - захворювання на сьогодні невиліковне. За деякими даними, довічний прийом колхіцину знижує ризик амілоїдозу.

Ревматична лихоманка - постінфекційне ускладнення А-стрептококового фарингіту (ангіни) у схильних осіб у зв’язку з розвитком автоімунної відповіді на епітопи стрептококу і перехресної реактивності зі схожими епітопами тканин людини (у шкірі, суглобах, серці та мозку).

Етіологія і патогенез. Ревматизм розвивається після інфекції, викликаної ß-гемолітичним стрептококом групи А, характеризується ураженням різних органів, в першу чергу серця, суглобів, ЦНС, шкіри і підшкірної клітковини.

Передумови виникнення: переохолодження, молодий вік, спадковість. Встановлений полігенний тип успадкування. Показаний зв’язок захворювання з успадкуванням певних варіантів гаптоглобіну, алоантигена В-лімфоцитів. Виявлений взаємозв’язок з антигенами HLA А11, В35, DR5, DR7. При ураженні клапанів серця підвищена частота носійства HLA А3, при ураженні клапана аорти - B15.

Стрептокок виробляє речовини з вираженою кардіотоксичною дією, які здатні пригнічувати фагоцитоз, ушкоджувати лізосомальні мембрани, основну речовину сполучної тканини: М-протеїн, пептидоглікан, стрептолізин-0 і S, гіалуронідазу, стрептокіназу, дезоксирибонуклеазу та ін. Існує певний імунологічний взаємозв’язок між антигенами стрептококу і тканинами міокарду. Токсини стрептококу викликають розвиток запалення у сполучній тканині серцево-судинної системи; наявність антигенної спільності між стрептококом і серцем призводить до включення автоімунного механізму - появи автоантитіл до міокарду, антигенних компонентів сполучної тканини - структурних глікопротеїдів, протеогліканів, антифосфоліпідних антитіл, формуванню імунних комплексів і збільшенню запалення.

Гуморальні і клітинні імунологічні порушення при ревматизмі виражаються у підвищенні титрів антистрептолізину-0 (АСЛ-0), антистрептогіалуронідази (АСГ), антистрептокінази (АСК), дисімуноглобулінемії, зростанні процентної і абсолютної кількості В-лімфоцитів при зниженні процентної і абсолютної кількості Т-лімфоцитів.

Імунний запальний процес викликає дезорганізацію сполучної тканини (перш за все, в серцево-судинній системі), що перебігає у формі послідовних стадій:

1. Мукоїдне набрякання (оборотний патологічний процес, який полягає у розволокненні сполучної тканини); у основі цієї стадії лежить деполімеризація основної речовини сполучної тканини з накопиченням переважно кислих мукополісахаридів.

2. Фібріноїдний некроз (необоротний процес, який проявляється дезорганізацією колагенових волокон, набряканням їх, відкладенням фібриноїду, розпадом колагену).

3. Формування специфічних ревматичних гранулем довкола вогнищ фібріноїдного некрозу (Ашоф-Талалаєвські гранулеми); гранулема представлена великими базофільними гістіоцитами, лімфоцитами, міоцитами та іншими клітинами. Справжня ревматична гранулема локалізується лише у серці.

4. Стадія склерозу - результат гранулематозного запалення. Ревматичний процес проходить вказаний цикл впродовж 6 міс.

Клінічна картина. Ревматичній атаці (першій або повторній) завжди передує інфекція, викликана Streptococcus pyogenes (зазвичай фарингіт або ангіна).

У типових випадках ревматизм, особливо при першій атаці, починається у шкільному і підлітковому віці, через 1-2 тижні після перенесеної гострої або загострення хронічної стрептококової інфекції (ангіни, фарингіту). Потім хвороба вступає у «латентний» період (тривалістю від 1 до 3 тижнів), що характеризується безсимптомним ходом або легким нездужанням, артралгіями, інколи субфебрильною температурою тіла. У цьому ж періоді можливе збільшення ШОЕ, зростання титрів АСЛ-0, антистрептокінази, антистрептогіалуронідази.

Другий період хвороби характеризується вираженою клінічною картиною, виявляється кардитом, поліартритом, іншими симптомами і змінами лабораторних показників.

Лабораторні дані:

Загальний аналіз крові: збільшення ШОЕ, нейтрофільний лейкоцитоз, зсув лейкоцитарної формули вліво.

Біохімічний аналіз крові: диспротеїнемія - збільшення рівня альфа-2 і гамма- глобулінів, серомукоїду, сіалової кислоти, фібрину, гаптоглобуліну, АСАТ.

Імунологічні зрушення: зниження вмісту Т-лімфоцитів, особливо за рахунок Т-супресорів, підвищення рівнів Ig M, G, A, E, поява ЦІК.

Антистрептококові антитіла: зростання титрів антистрептокінази вище 1:300, антистрептогіалуронідази вище 1:600, антистрептолізину-0 вище 1:250.

Для постановки діагнозу ревматизму використовують модифіковані критерії Джонса (опубліковані Американською кардіологічною асоціацією у 1992 р.):

1. Великі критерії Джонса: кардит, поліартрит, хорея, підшкірні вузлики, кільцеподібна еритема.

2. Малі критерії Джонса: лихоманка, артралгія, подовження інтервалу PQ, підвищення ШОЕ і рівня C-реактивного білку, ревматична атака в анамнезі.

Діагноз ревматизму ставлять за наявності:

1. Два великі критерії + ознака попередньої стрептококової інфекції.

2. Один великий критерій + два малі критерії + ознака попередньої стрептококової інфекції.

Обов’язково проводять посів матеріалу, що відокремлюється із зіву, визначають титр антистрептококових антитіл і уточнюють, чи передувала захворюванню стрептококова інфекція, наприклад скарлатина. Це додатково підтверджує діагноз, поставлений на підставі клінічної картини.

Класифікація ревматизму МКХ-10

• Ревматична лихоманка без згадки про залучення серця - І00.

• Ревматична лихоманка із залученням серця - І01.

• Гострий ревматичний перикардит - І01.0.

• Гострий ревматичний ендокардит - І01.1.

• Гострий ревматичний міокардит - І01.2.

• Інші гострі ревматичні хвороби серця - І01.8.



• Гостра ревматична хвороба серця неуточнена - І01.9.

• Ревматична хорея - І02.

• Ревматична хорея із залученням серця - І02.0.

• Ревматична хорея без залучення серця - І02.9.

Лікування. Ліквідація джерела інфекції. Призначають бензатинбензил-пеніцилін, 0,6-1,2 млн Од в/м однократно, при алергії до пеніцилінів - еритроміцин, 250 мг всередину 4 рази на добу протягом 10 діб.

При лихоманці і артриті застосовують аспірин. При ревматизмі він надає лише симптоматичну дію і не впливає на перебіг захворювання. Аспірин призначають у дозі 5-8 г/добу всередину в 4-6 прийомів (дітям 60-120 мг/кг/добу всередину в 4-6 прийомів) до стихання загострення (зазвичай протягом 6-12 тижнів). При підборі дози орієнтуються на ефективність препарату і концентрацію саліцилату в сироватці (вона повинна складати 20-30 мг%).

Кортикостероїди показані при кардиті. Призначають преднізон, 4060 мг/добу всередину (дітям - 2 мг/кг/добу всередину) протягом 4-6 тижнів, потім дозу поступово знижують до повної відміни препарату.

При серцевій недостатності - діуретики і серцеві глікозиди.

Профілактика. При ревматизмі показана довічна профілактика рецидивів стрептококової інфекції. Вона абсолютно показана в групах ризику: військовослужбовці, працівники охорони здоров’я, особи, що часто контактують з дітьми. Призначають біцилін-6, 1,2 млн Од в/м 1 раз на місяць.

Лаймська хвороба

Етіологія. Збудник лаймской хвороби - Borrelia burgdorferi, переносниками якого служать кліщі: у північно-східних штатах і на півночі центральної частини США це Ixodes dammini, у західних штатах - Ixodes pacificus. Третина хворих - діти і підлітки.

Клінічна картина. Через 1-8 тижнів після укусу кліща з’являється хронічна мігруюча еритема. Підтвердити факт укусу кліща або виявити хронічну мігруючу еритему вдається лише у 20-30% хворих. Можуть спостерігатися загальні симптоми - нездужання, лихоманка, збільшення лімфовузлів, міалгія і артралгія. Ураження суглобів: гострий та хронічний артрит, ерозії суглобових поверхонь переважно крупних суглобів. Пізні ускладнення: міокардит, менінгізм і ураження черепних нервів. Нездужання і когнітивні порушення можуть зберігатися тривало.

Лабораторні дослідження. Характерне підвищення ШОЕ, при дослідженні синовіальної рідини виявляється велика кількість лейкоцитів. У посівах крові збудник виявляється рідко.

Імунологічні дослідження. Експрес-діагностика заснована на визначенні титру антитіл до Borrelia burgdorferi за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (на ранніх стадіях визначають IgM, на пізніх - IgG). Для діагностики ураження ЦНС визначають титр антитіл у спинномозковій рідині.

Лікування. Доксициклін 100 мг всередину 2 рази на добу, або амоксицилін 500 мг всередину 3 рази на добу, або еритроміцин 250 мг всередину 4 рази на добу або цефтріаксон 2 г/добу в/в. Тривалість лікування - від 10 діб до 3 тижнів. Дітям з масою тіла більше 40 кг препарати призначаються у тих же дозах. Для дітей, які важать менше 40 кг, дози розраховують по масі тіла.

При артриті додатково призначають пробенецид, 500 мг всередину 4 рази на добу протягом 30 діб.

Гематологічні автоімунні захворювання

Найбільше значення у патогенезі й діагностиці цих захворювань мають IgG, IgМ-антитіла і негайні реакції 2-го (цитотоксичні) і 3-го (імунокомплексні) типів.

Автоімунні гемолітичні анемії

Етіологія і патогенез. Автоімунна гемолітична анемія обумовлена появою антиеритроцитарних антитіл, які здатні руйнувати еритроцити, приводячи до розвитку анемії. Залежно від температурних характеристик активності антитіл виділяють дві групи автоімунних гемолітичних анемій. При холодовій формі анемії активність зв’язування антитіл з еритроцитами зростає при пониженні температури, при тепловій формі антитіла (на аглютиніни) активніше зв’язуються при температурі 37 °С.

Клінічна картина. Основний клінічний прояв - це анемія з чергуванням загострень і ремісій, в основі якої лежать аглютинація і лізис еритроцитів, що відбуваються переважно в селезінці. Причиною цього процесу служать протиеритроцитарні автоантитіла, що зв’язуються з антигенами еритроцитів і активують комплемент. Теплові ІgG-антитіла з’єднуються з різними антигенами при 37 °С. Холодові антитіла можуть бути причиною автоімунної агресії та «хвороби холодових антитіл», яка частіше виникає у літньому віці, при цьому гемолітичний криз починається після переохолоджування тіла. Холодові автогенні аглютиніни виявляють у титрі від 1:14 до 1:224. Алергічні анемії обумовлені антитілами проти гаптенів - алергенів, що сорбовані еритроцитами.

Класифікація автоімунних гемолітичних анемій

1. Автоімунні гемолітичні анемії, що викликаються холодовими антитілами:

- хвороби холодових аглютинінів: ідіопатичні; вторинні (лімфопроліфера- тивні захворювання, інфекційні захворювання (Mycoplasma pneumoniae), інфекційний мононуклеоз, інші віруси);

- пароксизмальна холодова гемоглобінурія: ідіопатична; вторинна (сифіліс, паротит, кір, інші віруси).

2. Автоімунні гемолітичні анемії, що викликаються тепловими антитілами: ідіопатичні; вторинні (лімфопроліферативні захворювання; інші малігнизуючі захворювання; автоімунні захворювання; вірусні інфекції; імунодефіцитні стани (СНІД); лікарсько-індукована (лікарсько-адсорбційний тип (пеніцилін); неоантигенний або імунокомплексний тип (хінін, ізоніазид, фенацетин); автоімунний тип (метилдофа).

3. Автоімунні гемолітичні анемії, що викликаються холодовими і тепловими антитілами (змішані).

Класифікація автоімунних гемолітичних анемій МКХ-10

• Медикаментозна автоімунна гемолітична анемія - D59.0.

Автоімунні гемолітичні анемії, що викликаються холодовими антитілами, періодично супроводжуються внутрішньосудинним (з активацією комплементу) і позасудинним гемолізом та оклюзією судин мікроциркуляції. Позасудинний гемоліз супроводжується переважним руйнуванням еритроцитів у печінці. У даний час вивчено два типи цієї хвороби.

Пряма проба Кумбса — антиглобуліновий тест (аглютинація у гелі), за допомогою якого визначають антитіла класу IgG і СЗ-компонент комплементу на поверхні еритроцитів. Позитивна пряма проба Кумбса вказує на наявність у хворого гемолітичної анемії. Приблизно у 10% хворих є антитіла або компонент комплементу на мембрані еритроцитів, які не вдається визначити прямою пробою Кумбса. Тому хворі при підозрі на це захворювання повинні отримувати лікування як при автоімунній гемолітичній анемії. При пароксизмальній холодовій гемоглобінурії пряма проба Кумбса негативна.

Непряма проба Кумбса — непрямий антиглобуліновий тест дозволяє виявити атипові антитіла у крові, у тому числі аллоантитіла, до чужих антигенів еритроцитів. Свою назву - непряма - отримала внаслідок того, що реакція проходить у два етапи. Спочатку сироватка крові хворого, що містить неповні антитіла, взаємодіє з доданим антиген-діагностикумом без видимих проявів. На другому етапі внесена антиглобулінова сироватка взаємодіє з неповними антитілами, адсорбованими на антигені, з появою видимого осаду. Переливання еритроцитів або вагітність - найбільш часті причини утворення антиеритроцитарних антитіл, наприклад при резус-конфлікті у крові резус-негативної матері, вагітної резус-позитивним плодом.

Автоімунні тромбоцитопенії

У патогенезі ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури і алергічної тромбоцитопенії, індукованих ліками, велику роль грають автоімунні реакції. У крові виявляються антитіла проти тромбоцитів і їх глікопротеїнів, виявляється сенсибілізація лімфоцитів у тесті пригнічення міграції, а також підвищення ЦІК.

Класифікація тромбоцитопеній МКХ-10

• Пурпура та інші геморагічні стани - D69.

• Алергічна пурпура - D69.0.

• Якісні дефекти тромбоцитів - D69.1.

• Інша нетромбоцитопенічна пурпура - D69.2.

• Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура - D69.3.

• Інші первинні тромбоцитопенії - D69.4.

• Вторинна тромбоцитопенія - D69.5.

• Тромбоцитопенія неуточнена - D69.6.

Автоімунний агранулоцитоз (код МКХ-10 D70) і лейкопенія. Характерним симптомом є повна або майже повна відсутність у крові гранулоцитів (не вище 0,75х10⁹/л). Може бути два варіанти імунного агранулоцитозу: екзогенний (гаптеновий) і ендогенний.

Перший обумовлений прийомом ліків і по суті є проявом лікарської алергії. Антитіла, зв’язуючись з ліками, фіксованими на поверхні гранулоцитів, залучають до реакції комплемент, який їх і ушкоджує. При ендогенному (істинно автоімунному) агранулоцитозі IgG- або IgM- автоантитіла спрямовані проти антигенів мембран гранулоцитів або лише нейтрофілів. Як ускладнення ендогенний агранулоцитоз спостерігається при системних захворюваннях сполучної тканини.

Одним з поєднань нейтропенії і ревматоїдного артриту (РА) є синдром Фелті, при якому у хворих спостерігається нейтропенія, РА, спленомегалія. Автоантитіла до цитоплазматичних антигенів нейтрофілів зустрічаються при багатьох автоімунних захворюваннях. При синдромі Вегенера вони спрямовані проти серін-протеїнази азурофільних гранул; при РА, холангіті - проти лактоферіну; при ідіопатичному гломерулонефриті, СЧВ, васкулітах - проти мієлопероксидази. Клінічною ознакою нейтропеній є інфекції, спленомегалія.

Автоімунні лімфоцитопенії зустрічаються як ускладнення вірусних та інших захворювань.

Завдання для заключного контролю знань

11. Які імунокомпетентні клітини приймають участь у формуванні автоімунного процесу?

A. Нормальні автореактивні Т-лімфоцити.

B. Автореактивні В-лімфоцити.

C. Автореактивні Т-індуктори.

D. Автореактивні Т-хелпери.

E. Т-супресори.

F. Природні кілери.

12. Які фактори можуть обумовити активізацію Т-індукторів та служити пусковим механізмом розвитку автоімунного процесу?

A. З’явлення нових детермінант у макромолекулах у результаті аномальної модифікації власної тканини.

B. З’явлення в організмі екзоалергенів, які мають перехресні антигенні детермінанти з тканинами власного організму.

C. Утворення комплексного автоантигена, який складається з власних макромолекул і антигенних детермінант вірусу.

D. Утворення комплексного автоантигена при з’єднанні власних макромолекул з антигенними детермінантами ліків.

E. Появлення антитіл до мікроорганізмів, які мають загальні з молекулами детермінанти.

F. Жоден з перерахованих факторів.

13. Які імунокомпетентні клітини та фактори можуть брати участь у розвитку автоімунної патології?

A. Тільки автореактивні Т- і В-лімфоцити.

B. Тільки Т-супресори.

C. Тільки білки системи комплементу.

D. Тільки цитотоксичні Т-лімфоцити, імунні комплекти.

E. Тільки лімфоцитотоксичні чинники.

F. Тільки природні кілери.

14. Автоантитіла до клітин тканини щитовидної залози можуть призводити до:

A. Автоантитіла не впливають на тканини щитовидної залози.

B. Тільки до руйнування тканини щитовидної залози та зниження її функції.

C. Тільки до стимуляції функції щитовидної залози.

15. Які захворювання обумовлені впливом імунних комплексів?

A. Склеродермія.

B. Системний червоний вовчак.

C. Ревматоїдний артрит.

D. Тиреоїдит Хасімото.

E. Всі перелічені захворювання.

16. Які типи імунних реакцій частіше всього лежать в основі розвитку автоімунного процесу?

A. Реагіновий тип.

B. Цитотоксичні імунні реакції.

C. Реакції імунних комплексів.

D. Клітинні реакції.

E. Автосенсибілізація, яка обумовлена антитілами.

F. Жодне з перерахованого.

17. Які препарати застосовуються при протизапальній терапії автоімунних захворювань?

A. Стероїди.

B. Саліцилати, індометацин, фенілбутазон.

C. Фенопрофен, ібупрофен.

D. Пеніциламін, солі золота, хлороквін.

E. Жодне з переліченого.

18. Які з нижчеперелічених препаратів, що мають імунодепресивні властивості, використовуються для лікування автоімунних захворювань?

A. Циклоспорин А.

B. Азатіоприн.

C. Циклофосфамід.

D. Метотрексат.

E. Жодне з переліченого.

19. При яких автоімунних захворюваннях методом вибору є імунодепресивна терапія?

A. Автоімунній увеїт.

B. Хвороба Безеда.

C. Інсулінозалежний діабет.

D. Системний червоний вовчак.

E. Ревматоїдний артрит.

F. Жодне з переліченого.

20. Хвора, 12 років, скаржиться на швидкі, розмашисті, мимовільні рухи м’язів обличчя і кінцівок. З анамнезу відомо, що дівчинка часто хворіє на ангіни, періодично скаржиться на болі у суглобах. Об’єктивно: астенічна, емоційно лабільна. АТ - 100/70 мм рт.ст. Поступово з’явилися хореїчні гіперкінези, зниження м’язового тонусу. У крові - антистрептолізин- 0 290 Од., антигіалуронідаза 380 Од., церулоплазмін - 0,27 г/л, мідь сироватки - 0,0030 г/л. Проба Манту - 1 мм. Яка найбільш можлива причина вказаної симптоматики?

A. Ревматизм.

B. Гепато-церебральна дистрофія.

C. Невроз.

D. Туберкульоз.

E. Вегето-судинна дистонія.

Вірні відповіді на питання: 11 - ABCDE; 12 - ABCDE; 13 - ABCDE; 14 - BC; 15 - BC; 16 - ABCDE; 17 - ABCD; 18 - ABCD; 19 - ABDE; 20 - A.