Клинико-морфологическая диагностика и лечение заболеваний, передающихся половым путем - Якимова Т. П. 2007

Вирус папилломы человека: клиническая морфологическая диагностика. Лечение папилломавирусной инфекции человека

Распространенность вируса папилломы человека (ВПЧ), по данным некоторых авторов, варьирует от 36% у женщин моложе 25 лет до 2,8% у женщин 45 лет и старше (Burk R. D et al., 1996).

Это позволяет предположить, что обнаруженная обратно пропорциональная зависимость между распространенностью вируса папилломы человека - инфекции и возраста - может быть обусловлена иммунитетом к инфекции, вызванной вирусом папилломы человека, формирующимся на протяжении жизни (Sun Y. et al., 1996).

Высокий уровень распространенности ВПЧ- инфекции среди населения может играть важную роль в возникновении анальных и цервикальных поражений у женщин. В этих случаях почти всегда обнаруживается инфекция, вызванная вирусом папилломы человека.

Возбудитель относится к семейству папилломавирусов (Papovaviridae). Вирионы диаметром 40-50 нм содержат ДНК, замкнутую в кольцо. Вирус размножается в эпителиальных клетках человека, в которых образуются базофильные включения (тельца Люпшютца), видимые в световом микроскопе (цв. вкл., рис. 48). С помощью электронной микроскопии установлено, что эти включения - агрегаты вирусных частиц. Эти вирусы очень устойчивы к дезинфицирующим веществам, но их убивает высокая температура при автоклавировании.

Вирус папилломы человека Human papilloma virus - HPV связан с развитием дисплазии плоского эпителия и раком шейки матки в 90%. Вирус папилломы человека впервые был выявлен в 1956 г., а в настоящее время известно более 100 разновидностей этого вируса, которые пронумерованы по мере их выявления. Около 30 видов поражают гениталии у лиц обоего пола и ранжированы по степени риска развития рака шейки матки. Так, вирусы 6 и 11,30, 42, 43 и 44 типов отнесены в группу HPV с низкой степенью риска развития рака шейки матки, поскольку характерны для неопухолевых поражений шейки матки. HPV 16 и 18 типов, а также вирусы 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59, 68 типов отнесены к вирусам высокой степени риска развития рака шейки матки, особенно ВПЧ 16 и 18 типов, наиболее часто выявляемый у женщин агенством по исследованию рака ВОЗ. Установлено, что роль этиологического фактора в развитии рака шейки матки принадлежит вирусу папилломы человека многих типов, особенно 16, 18, 31 и 33, так как он имеет особенность высокого онкогенного риска инвазии в геном клеток покровного плоского эпителия, изменяя его и вызывая мутации, нарушая процессы регенерации и дифференцировки.

Вирус папилломы человека 16,18,31 и 33 типов выявлен при раке шейки матки в 90 - 95%, а при предраковых состояниях, таких как дисплазии плоского эпителия II и III степени - в 50 - 80%. Вирус папилломы человека весьма контагиозен, им заражаются не только при половых контактах, но и от матери к ребенку внутриутробно. У беременных женщин в результате инфицирования вирусом папилломы человека могут быть выкидыши, мертворожденные, а при заражении на поздних этапах беременности дети рождаются с ветряной оспой, что также может быть причиной летального исхода новорожденных.

Заболевание особенно часто регистрируется в возрасте 22 - 24 лет, встречается с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин, живущих активной половой жизнью. Инфицирование происходит и в пожилом возрасте. Инкубационный период инфекции, вызванной вирусом папилломы человека, составляет 1 - 9 месяцев, в среднем 3 месяца.

Поскольку в настоящее время установлено, что рак шейки матки зачастую имеет вирусную этиологию, то в группу риска по развитию рака шейки матки входят женщины, имеющие многих половых партнеров и инфицированные вирусом папилломы человека. Беспорядочные половые связи, высокий уровень венерических заболеваний, раннее начало половой жизни, ранние роды - вот неполный перечень проблем, с которыми сталкиваются врачи при лечении и профилактике заболеваний, передающихся половым путем. Вместе с тем, эта проблема является не только медицинской, но и социальной, поскольку речь идет о молодом, будущем поколении страны.

Как правило, клинически классическим проявлением наличия инфицированности вирусом папилломы человека являются остроконечные кондилломы - ad oculus, напоминающие цветную капусту, чаще из-за сосочкового характера роста. Вместе с тем кондилломы не всегда остроконечные. Бывают и плоские, эндофитные, и гигантские кондилломы и бовеноидный папулез. Но известно и носительство, когда заболевание может протекать бессимптомно.

Субъективно у больных имеются жалобы на зуд, покалывание, отек, жжение, а при больших отеках появляется боль, что связано со сдавливанием отечной тканью нервных окончаний гениталий.

Как известно, морфологическим эквивалентом наличия вирусной инфекции в плоском эпителии шейки матки являются койлоциты. Название эти клетки получили от греческого слова “Koilos”, что значит пустой (цв. вкл., рис. 49, 50).

Койлоциты, зачастую, имеют вид крупных клеток со светлой цитоплазмой или нежно вакуолизированной, или совсем бесцветной, как бы пустой. Эти клетки выявляются как в измененных очагах эпителия шейки матки, так и в здоровых зонах (Koss L, 1987, Meiseis А. et all, 1977, Selvaggi S M., 1988). Койлоциты представляют собой видоизмененные клетки плоского эпителия с трансформацией ядра и цитоплазмы. Койлоциты, как и клетки плоского эпителия, при других видах патологии в мазках располагаются разрозненно или в скоплениях. Размеры клеток варьируют от мелких до весьма крупных, но чаще они имеют крупные размеры, превосходящие размеры соответствующих здоровых неизмененных клеток. Койлоциты имеют увеличенные размеры и крупные ядра. Клетки чаще округлой, реже вытянутой или овальной формы с четкими границами, происходят из глубоких слоев поверхностного функционального слоя и более глубоких слоев плоского эпителия (цв. вкл., рис. 51 - 58).

Этот признак весьма важен, так как другие клетки не всегда имеют четкие границы. Койлоциты, как и другие клетки при других видах генитальной патологии, могут быть с дегенеративными изменениями ядра в виде кариорексиса и цитоплазмы в виде вакуольной и жировой дистрофии. Койлоциты не только увеличены в размерах, они бывают полиморфны и гетерохромны, иногда имеют светлую, как бы пустую цитоплазму, но могут иметь и базофильный оттенок, особенно по краю цитоплазмы.

Хроматин ядер однороден, окраска ядер матоворасплывчатая, что, наряду с четкой границей кариолеммы, придает ядру вид матового стекла. Кариолемма обычно неровная, складчатая, но может иметь четкоочерченные границы. Как правило, койлоциты имеют одно ядро, но могут выявляться и двухядерные клетки.

Цитоплазма койлоцитов имеет своеобразное отличие от других клеток в норме и при иной патологии. Цитоплазма койлоцитов обильная с наличием множества пустых полостей просветления, имеющих разные размеры, и эти просветления в цитоплазме расположены в околоядерной зоне (цв. вкл., рис. 59, 60).

Околоядерные зоны просветления четко отграничены от периферических отделов цитоплазмы в результате чего койлоциты имеют две четкие цитоплазматические зоны: светлую околоядерную и темную периферическую.

Наличие четкой клеточной границы и двухкомпонентной цитоплазмы отличает койлоциты от других клеток плоского эпителия и делает такие клетки хорошо различимыми при просмотре препарата на малом увеличении, что делает их поиск и верификацию довольно незатруднительной и легкой. Околоядерная зона просветления в койлоцитах обусловлена некротическими изменениями в цитоплазме, которые возникают изначально перинуклеарно, а затем распространяются на периферию клетки. По периферии зоны некроза происходит конденсация фибриллярных структур клетки, что обусловливает четкое отграничение перинуклеарной зоны некроза (цв. вкл., рис. 61 -63).

В отличие от дегенеративно измененных клеток плоского эпителия, которые встречаются при другой патологии, койлоциты еще выделяются своей необычной плоскостной ориентацией. Известно, что мы видим клетки в плоскостном изображении, но койлоциты - более выпуклые клетки, и это заметно в микроскопе. С помощью сканирующего микроскопа установлено, что койлоциты, в отличие от клеток нормального плоского эпителия, теряют способность уплощаться и образуют трехмерные структуры. В связи с последним обстоятельством мы и наблюдаем в мазках некоторую сферичность этих светлых клеток с двухслойной цитоплазмой, что и отличает их от других клеток при иных видах патологии.

С помощью электронного микроскопа определена кристаллическая структура вирусных частиц, но могут быть и некристаллические скопления вирусов, локализованные в виде включений в нуклеоплазме либо сконцентрированные вокруг ядерного хроматина. Частицы вируса находятся, как правило, в ядре, но могут быть и в околоядерной зоне просветления. Следует сказать, что при доброкачественных фоновых процессах шейки матки и предраковых поражениях HPV располагается эписомально, а при раке вирус интегрирован в геном клетки (Sato S. et all, 1988). При интеграции вируса в геном клетки появляется выраженная дисплазия, и развивается рак шейки матки (цв. вкл., рис. 64).

Выраженная дисплазия, подозрительная по переходу в рак, сопровождается появлением атипии, увеличению размеров клетки и ядра с нарушением ядерно-цитоплазматического соотношения в пользу ядра и появлением ядрышек. Раковые клетки при высокодифференцированном плоскоклеточном раке имеют разную степень ороговения и разные размеры. На рис. 55 (см. цв. вкл.) представлен мазок из шейки матки с наличием койлоцита, ороговевшей раковой клетки и роговой безъядерной чешуйки.

Выявление койлоцитов имеет большое значение для дальнейшего обследования пациетов иммуноферментными, иммунофлюоресцентными и ПЦР методами, поскольку приводит к канцерогенному воздействию, и женщины с папилломавирусной инфекцией имеют риск не только заболеть раком шейки матки, но и риск синхронных и метахронных раковых поражений и других метапластических процессов и требуют незамедлительного лечения и длительного наблюдения. Женщины репродуктивного возраста при планировании семьи должны, прежде всего, быть просанированы от вирусной инфекции с многократным (не менее 3-х раз) контролем на полное выздоровление, с тем, чтобы не было внутриутробного инфицирования плода с негативными для него последствиями.

ЛЕЧЕНИЕ

Для лечения больных, страдающих папиллома- вирусной инфекцией, разработано много методов, включая воздействие рентгеновскими лучами, но специфического способа нет.

Исходя из того, что кондиломы имеют вирусное происхождение, для лечения больных, страдающих этим заболеванием, используют отечественные противовирусные препараты - бонафтон и риодоксол.

Риодоксол (трийодрезорцин) применяется в виде аппликаций из 0,25% и 0,5% мази, наносимой на пораженные участки ежедневно через каждые 3 ч в течение 12 - 18 дней.

Бонафтон назначают в виде 0,5% - 1%- 2%-ной мази, которую также наносят на пораженные участки 5 - 6 раз в день в течение 2-3 нед.

В тяжелых и запущенных случаях, когда местное лечение мазевыми аппликациями было недостаточно эффективно, назначают бонафтон внутрь в виде таблеток по 0,2 г 3 раза в день в течение 10 дней.

Имеются хорошие результаты при лечении бородавок, используя лейкоцитарный интерферон, который вводится с помощью инъекций в основание бородавок. Положительные результаты объясняются тем, что интерферон, введенный в ткань, вызывает образование антивирусного белка, который блокирует репликацию вируса, в результате чего окружающие клетки становятся резистентными к этому вирусу (возбудителю), и тем самым предотвращается дальнейшее развитие бородавок.

Для поддержания резистентности клеток к вирусу необходимо, чтобы интерферон был введен в достаточной концентрации, поэтому его следует применять неоднократно.

При лечении остроконечных кондилом у мужчин 25%-ным раствором подофиллина и солкодермом в виде местных аппликаций, наносимых на очаги поражения 1 - 2 раза в неделю в сочетании с внутримышечными инъекциями лейкиферона (1 млн ME через день, всего 10 инъекций, затем 2 раза в неделю в течение месяца), наблюдается терапевтический эффект, однако у некоторых излеченных больных (около 17%) в течение 6 месяцев возникают рецидивы.

Остроконечные кондиломы аногенитальной области часто вызываются ВПЧ-6 или ВПЧ-11. Эти инфекции находятся в латентной или инаппарантной стадии.

Для лечения остроконечных кондилом рекомендуется препарат под названием кондилин (Нидерланды). Это - очищенный и стандартизованный алкалоид - 0,5%-ный раствор подофиллотоксина в спирте, который наносится аппликатором на пораженные участки, избегая попадания на здоровую кожу, 2 раза в день в течение 3 дней. Нет необходимости его смывать после применения. В качестве лечения используются также деструктивные препараты (криодеструкция, лазеротерапия, диатермокоагуляция, трихлоруксусная кислота, ферезол, солкодерм), интерферонотерапия (альфа-, бетта-, гамма-интерфероны), а также цитотоксические препараты (подофиллин и подофиллотоксин, 5-фторурацил) или применяют их комбинации.

Цитотоксическими препаратами можно разрешить пользоваться самим пациентам в домашних условиях. С этой целью 0,5%-ным раствором подофиллотоксина следует смазывать (тампоном) генитальные кондиломы 2 раза в день в течение 3 дней с 4-дневным перерывом. В случае необходимости цикл лечения можно повторить. Местные аппликации подофиллина, чаще всего рекомендуемые для лечения аногенитальных бородавок, приводят к излечению у 38,8% больных в течение трех недель.

Криотерапия считается более успешной, при ее использовании излечение достигает 85%.

Подофиллин используется в виде 10 - 25%-ного раствора в сочетании с настойкой бензоина 1-2 раза в неделю в виде аппликаций. В том случае, если после шести аппликаций кондиломы не исчезают, то следует использовать другой метод лечения, например, мазевые аппликации с 5%-ным содержанием 5-фторурацила ежедневно на пораженные участки в течение 7-8 недель. Если эта мазь окажется не эффективной, то следует прибегнуть к лазеру.

Рекомендуется использовать также раствор солкодерма и трихлоруксусной кислоты (80-90%), которые наносятся на кондиломы ежедневно в течение 6 недель и если после этого кондиломы полностью не исчезают, то надо перейти к другому методу лечения.

Химические средства с прижиганием остроконечных кондилом ферезолом, перекисью водорода, жидким азотом могут вызвать значительные местные осложнения, и их применение сопровождается сильной болезненностью.

Интерферон можно считать эффективным средством при лечении рецидивирующей генитальной папилломавирусной инфекции. При клиническом улучшении в результате лечения интерфероном у пациентов отмечается уменьшение числа копий вирусной ДНК, подтвержденные ПЦР.

При остроконечных кондиломах влагалища уместно применять фторурациловую мазь (5%) в течение 7-8 недель, но в редких и тяжелых случаях, не поддающихся лечению, можно прибегнуть к в/в инъекциям этого препарата.

Цервикальные бородавки не рекомендуется лечить до получения результатов мазка, окрашенного по Папаниколау. Следует избегать использовать фторурацил при беременности.

Противовирусным препаратом, обладающим мощным стимулирующим действием на иммунную систему, является ликопид. Его используют на фоне основного лечения, позволяющего снизить дозу антибиотиков и противовирусных препаратов, что способствует более полной санации очага инфекции и уменьшению рецидивов. Для лечения его применяют сублингвально в дозе 2 мг 2-3 раза в день в течение 10 дней. С профилактической целью - по 1 мг в сутки под язык в течение 10 дней.

В настоящее время используется иммуномодулятор имиквимод, стимулирующий продукцию интерферона альфа и др. эндогенных цитокинов. Он применяется в виде крема (1 и 5%) для лечения аногенитальных бородавок.

С помощью имиквимода можно стимулировать местную продукцию цитокинов и клеточный иммунный ответ при лечении пациентов с папилломавирусной инфекцией. Стимуляция местной продукции цитокинов приводит к подавлению размножения, исчезновению аногенитальных бородавок и заживлению поражений без образования рубцов.

Также для лечения наружных остроконечных кондиллом хорошее средство - кондилин, которое в течение нескольких недель приводит либо к исчезновению, либо к значительному улучшению состояния большинства пациентов. Кондилин безопасен и эффективнее всех ранее используемых средств, а главное - может применяться самими больными. Пациенты с бородавками полового члена могут безопасно применять эти препараты для самостоятельного лечения.

Бородавки, расположенные на влажных поверхностях или в складках кожи, лучше реагируют на местное лечение трихлорацетоуксусной кислотой (или подофиллин, подофилокс и имиквамод), чем бородавки, находящиеся на сухих поверхностях кожи.

Если после трех курсов лечения нет улучшения или изменения бородавок после шести курсов лечения, то способ лечения должен быть изменен.

Хирургическое удаление бородавок имеет преимущества перед другими методами воздействия в том, что происходит быстрое удаление бородавок, обычно за один визит.

Генитальные бородавки могут быть разрушены электрохирургическим методом. Хирургический метод наиболее применим при лечении больных с большим количеством или с большей площадью генитальных бородавок. СO₂ лазер и хирургический метод может быть использованы у больных с множественными или интрауретральными бородавками, особенно в тех случаях, когда другие методы лечения оказались неэффективны.

Для лечения остроконечных кондилом также с успехом используются 5-фторурацил и эпинефрин в виде геля с помощью инъекций в места поражений 1 раз в неделю в течение 6 недель.

Таким образом, современная схема лечения папилломавирусной инфекции включает применение криотерапии, смолы подофиллума, подофиллокса, трихлоруксусной кислоты, лазерного облучения, электрохирургического иссечения, фторурацила и альфа-интерферона и др. Лечение кондилом может быть более успешным, если зона поражения вначале будет смочена 5%-ным раствором уксусной кислоты для более четкого определения границ инфекции.

Проблема рецидивов не зависит от метода лечения, который будет избран.

Ни один из методов не является панацеей, т. к. при любом методе лечения наблюдаются довольно частые рецидивы.