Биохимические основы жизнедеятельности организма человека - Волков Н.И., Несен Э.Н. 2000

Биохимические основы жизнедеятельности организма человека
Биохимия липидов
Внутриклеточный обмен жиров

Промежуточный обмен липидов интенсивно протекает в печени и жировой ткани, где постоянно происходит синтез резервных и других липидов, а также их распад. Синтез резервных жиров, которые являются триглицери­дами, приводит к накоплению их в тканях (депонированию). Постоянно протекает и процесс распада резервных жиров до глицерина и жирных кислот, которые затем утилизируются тканями (мобилизация жиров). Про­цесс распада нейтральных жиров в тканях осуществляется с участием тка­невых липаз и называется липолизом.

Липолиз    

А. Ленинджер, Ф. Линен и другие ученые в 1948—1958 гг. открыли слож­ный процесс распада и окисления нейтральных жиров. Ими было показа­но, что при увеличении потребности организма в энергии (например, во время длительной мышечной деятельности, голодании) активируется про­цесс липолиза в клетках жировых тканей (адипоцитах). Внутритканевые ли­пазы расщепляют нейтральные жиры до глицерина и жирных кислот, кото­рые из жировых тканей поступают в кровь и доставляются к тканям, где используются в качестве энергетического или пластического материала. Поскольку химическая природа жирных кислот и глицерина различна, раз­личны и пути их внутритканевого обмена (рис. 72).

Глицерин может участвовать в глюконеогенезе или включаться в гли­колитический путь расщепления с предварительным образованием 3-фосфоглицеринового альдегида.

Жирные кислоты расщепляются преимущественно в печени, где явля­ются основными источниками энергии, либо участвуют в синтезе холесте­рина и кетоновых тел.

Рассмотрим более подробно внутритканевые процессы распада и окисления глицерина и жирных кислот.

Рис. 72 Схема внутриклеточного обмена глицерина и жирных кислот

Окисление глицерина    

Глицерин используется всеми органами и тканями как эффективный энер­гетический субстрат. Его окисление начинается с образования а-глицерофосфата (или фосфоглицерина) с помощью АТФ, а затем постепенно превращается в 3-фосфоглицериновую кислоту и далее окисляется по пу­ти окисления углеводов:

3-Фосфоглицериновая кислота, являясь промежуточным продуктом гликолитической фазы окисления углеводов, в анаэробных условиях окис­ляется до молочной кислоты, а в аэробных условиях превращается в ацетил-КоА. Последний вступает в цикл лимонной кислоты и окисляется до конечных продуктов обмена — СО₂ и Н₂О. При окислении одной молекулы глицерина образуется одна молекула АТФ в анаэробных условиях и 19 мо­лекул АТФ — в аэробных. Глицерин может использоваться также для ново­образования глюкозы и восстановления запасов гликогена.

Окисление жирных кислот

Окисление жирных кислот может происходить несколькими метаболичес­кими путями, из которых для организма человека главным является так на­зываемое ß-окисление. Сущность ß-окисления жирной кислоты заключает­ся в том, что в ходе одного цикла химических превращений происходит окисление второго от — СООН группы атома углерода, который находится в ß-положении, и отщепление молекулы ацетил-КоА. Далее ацетил-КоА вступает в цикл лимонной кислоты, затем в системе дыхательных фермен­тов окисляется до конечных продуктов обмена — СО₂ и Н₂О с освобожде­нием большого количества энергии (рис. 73).

Рис. 73 Схема окисление пальмитиновой кислоты в тканях

В результате полного распада, например, пальмитиновой кислоты обра­зуется 8 молекул ацетил-КоА, которые окисляются в лимонном цикле или пос­тупают в печень, где из них образуются кетоновые тела. Полное окисление молекулы пальмитиновой кислоты можно представить в виде уравнения

С₁₆Н₃₂О₂ + 23 О₂ → 16СО₂ + 146 Н₂О + 130 АТФ ∆Q⁰ = -9788 кДж ∙ моль^-1

Процесс ß-окисления жирных кислот протекает в митохондриях. Од­нако подготовительным этапом к окислению является предварительная активация молекулы жирной кислоты, которая происходит в цитоплазме. Активация жирной кислоты включает реакцию взаимодействия ее с коэнзимом-А и АТФ, вследствие чего образуется активная форма жирной кис­лоты — ацил-КоА. Реакцию катализирует фермент тиокиназа.

Молекулы ацил-КоА не способны проникать через мембрану митохон­дрий, поэтому их транспорт внутрь митохондрий осуществляется в ком­плексе с карнитином. В митохондриях комплекс ацил — карнитин распада­ется и свободный ацил-КоА включается в процесс ß-окисления, который протекает в четыре стадии (рис. 74).

Первое окисление, или дегидрирование (1) заключается в отщеплен и. водорода от а- и ß-атомов углерода в ацил-КоА при участии фермента ацил-КоА-дегидрогеназы, содержащей кофермент ФАД. При этом образу­ется ненасыщенное соединение: дегидроацил-КоА и 2 молекулы АТФ.

Рис. 74 Последовательность реакций при ß-окислении жирных кислот

Гидратация (2) — это реакция присоединения молекулы воды по мес­ту разрыва двойной связи под влиянием фермента еноилгидратазы с об­разованием гидроксиацил-КоА.

Второе окисление (3) сопровождается отщеплением двух атомов водорода от углеродного атома в ß-положении (отсюда название процес­са — ß-окисление) с участием НАД-содержащей дегидрогеназы. Образует­ся кетоацил-КоА и 3 молекулы АТФ.

Тиолазная реакция (4) приводит к отщеплению ацетил-КоА от кетоацил-КоА при взаимодействии его с еще одной молекулой кофермента А. В результате реакции образуется ацил-КоА и ацетил-КоА. Данный процесс катализируется ферментом тиолазой.

Таким образом, в ходе одного цикла окисления молекула жирной кисло­ты укорачивается на два углеродных атома. Этапы цикла повторяются до тех пор, пока вся молекула жирной кислоты постепенно не распадается на от­дельные молекулы ацетил-КоА, которые могут окисляться до СO₂ и Н₂O в цик­ле лимонной кислоты либо использоваться в биосинтетических процессах.

Энергетический эффект ß-окисления рассмотрим на примере окис­ления пальмитиновой кислоты (С₁₆Н₃₂O₂). В процессе распада пальмитино­вой кислоты происходит семикратное повторение рассмотренных выше реакций. В одном цикле преобразований образуется 5 молекул АТФ. В те­чение семи повторений образуется 5 х 7 = 35 АТФ.

Пальмитиновая кислота распадается на 8 молекул ацетил-КоА, кото­рые в цикле лимонной кислоты дают 8 х 12 = 96 АТФ. Одна молекула АТФ используется при активации жирной кислоты. Следовательно, энергети­ческий выход составляет: 35 АТФ + 96 АТФ - 1 АТФ = 130 АТФ.

Таким образом, энергетический выход при окислении жирной кислоты в три раза больше, чем при окислении глюкозы (38 АТФ). Основную роль в окислении жирных кислот играет печень.

Синтез кетоновых тел в печени

Молекулы ацетил-КоА, образовавшиеся при окислении жирных кислот, а также углеводов и аминокислот, подвергаются дальнейшему окислению в цикле лимонной кислоты либо, при их избытке, используются для образо­вания кетоновых (ацетоновых) тел в печени. К кетоновым телам относят ацетоуксусную кислоту (СН₃СОСН₂СООН), ß-гидроксимасляную кислоту (СН₃СНОНСН₂СООН) и ацетон (СН₃СОСН₃). Кетоновые тела затем исполь­зуются тканями как источник энергии (см. рис. 73).

Образование кетоновых тел. Две молекулы ацетил-КоА взаимодей­ствуют между собой, в результате чего образуется ацетоацетил-КоА (рис. 75). Далее ацетоацетил-КоА может взаимодействовать с третьей мо­лекулой ацетил-КоА с образованием промежуточного соединения 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ). Последний может образовываться при распаде аминокислот, например лейцина, и в процессе биосинтеза холес­терина. ГМГ-КоА-синтетаза находится в основном в клетках печени, по­этому синтез кетоновых тел происходит только в этом органе. Затем под влиянием фермента ГМГ-КоА-лиазы ГМГ-КоА распадается с образованием первого кетонового тела — ацетоуксусной кислоты, которая может превра­щаться в 3-гидроксимасляную кислоту или спонтанно декарбоксилироваться, превращаясь в ацетон.

Рис. 75 Реакции синтеза кетоновых тел

Кетоновые тела — показатель интенсивности окисления жиров. В крови здорового человека концентрация кетоновых тел невелика. Увеличи­вается концентрация в случае, когда скорость образования кетоновых тел превышает скорость их утилизации периферическими тканями. Уровень кетоновых тел в крови при этом может достигать 20 ммоль ∙ л-¹. Такое сос­тояние называется кетонемия. Сопровождается оно ацидозом — закисле­нием внутренней среды организма. При увеличении скорости образования их в 20—30 раз по сравнению с нормой кетоновые тела могут выводиться с мочой. Такое состояние называется кетонурия. Появление кетоновых тел в моче может служить диагностическим тестом при различных заболева­ниях, в первую очередь при сахарном диабете.

Использование кетоновых тел. Образование кетоновых тел в пече­ни — один из многих путей перераспределения энергетических субстратов между периферическими тканями. Из печени они переходят в кровь, дос­тавляются в скелетные мышцы, сердце и другие ткани, где, окисляясь в цикле лимонной кислоты, используются в качестве источника энергии. Са­ма печень не использует кетоновые тела в качестве энергетического суб­страта, в то время как в сердце, например, они обеспечивают до 30 % энергетических потребностей.

При физических нагрузках уровень кетоновых тел во внутренней сре­де организма изменяется в зависимости от продолжительности мышечной работы, однако вклад кетоновых тел в общий окислительный метаболизм скелетных мышц минимален и составляет менее 2 %.

Накопление кетоновых тел в крови (кетоз) тормозит процесс расщеп­ления триглицеридов в жировых тканях, что может приводить к более ин­тенсивному использованию углеводов.

По изменению содержания кетоновых тел в крови и моче у спортсме­на после выполнения физической работы определяют интенсивность ис­пользования липидов в процессе энергетического обмена, а по спектру их состава — уровень гликогена в печени.

Биосинтез жирных кислот

Биосинтез различных жирных кислот, отличающихся по длине и структуре углеродной цепи и степени насыщенности, имеет существенные особен­ности. Это проявляется в химических превращениях субстратов, наборе ферментов, катализирующих эти превращения, а также во внутриклеточ­ной локализации процесса синтеза. В отличие от окисления жирных кис­лот, он происходит не в митохондриях, а преимущественно в цитоплазме клеток.

Первым метаболитом на пути синтеза жирных кислот является актив­ная форма малоновой кислоты — малонил-КоА, которая образуется из ацетил-КоА с участием фермента ацетил-КоА-карбоксилазы:

Непременным участником биосинтеза жирных кислот является низко­молекулярный так называемый ацилпереносящий белок (АПБ), с которым связан синтез жирных кислот.

В начале АПБ взаимодействует с ацетил-КоА и малонил-КоА с образо­ванием ацетил-S-АПБ и малонил-S-АПБ. Затем они реагируют между со­бой:

Образовавшийся D-β-оксибутирил-S-АПБ превращается в кротонил-S-АПБ + Н₂O, который при участии НАДФН₂ превращается в бутирил-S-АПБ.

Бутирил-S-АПБ, содержащий уже четырехуглеродную цепь, продолжа­ет удлиняться до образования одного из конечных продуктов, например пальмитила-S-АПБ. Заключительной реакцией является отщепление АПБ с освобождением пальмитиновой кислоты, которая может превращаться в другие насыщенные жирные кислоты путем удлинения молекулы. Однако этот процесс имеет иную внутриклеточную локализацию: он происходит не в цитоплазме, а в митохондриях и эндоплазматической сети и катализиру­ется другими ферментными системами.

Из пальмитиновой и стеариновой кислот в организме могут быть син­тезированы и мононенасыщенные жирные кислоты, например олеиновая. Такие полиненасыщенные кислоты, как линолевая и линоленовая, в орга­низме человека не синтезируются. Следовательно, их источником может быть только пища, т. е. они являются незаменимыми факторами питания. Синтез жирных кислот — энергопотребляющий процесс и требует притока энергии в форме АТФ и восстановленного НАДФ.

Биосинтез триглицерилов и холестерина

Биосинтез триглицеридов. Основными специфическими предшествен­никами биосинтеза триглицеридов являются глицерофосфат и активиро­ванные КоА жирные кислоты (ацил-КоА). Реакции биосинтеза триглице­ридов представлены на рис. 76. При взаимодействии глицерофосфата с ацил-КоА образуется промежуточный продукт — лизофосфатидная кис­лота. Эта кислота при участии фермента ацилтрансферазы взаимодей­ствует со второй ацил-КоА и превращается в фосфатидную кислоту — промежуточный продукт в биосинтезе жиров и фосфатидов. Далее фос­фатидная кислота при участии фермента фосфатазы превращается в диглицерид, который, взаимодействуя с третьей молекулой ацил-КоА при участии фермента ацилтрансферазы, превращается в молекулу три­глицерида.

Синтезированный таким образом специфический для организма жир откладывается в жировых депо или других тканях, например в скелетных мышцах, где он представлен в виде небольших запасов.

Биосинтез холестерина. Холестерин в организме человека синтези­руется практически во всех органах и тканях. Исходным веществом для его синтеза служит активная форма уксусной кислоты — ацетил-КоА. Синтез холестерина осуществляется в цитоплазме и в эндоплазматическом рети­кулуме и требует наличия энергии в виде молекул АТФ и НАДФН. Содер­жание холестерина в крови зависит от скорости его синтеза и распада в тканях. Скорость синтеза зависит от активности ряда ферментов и регули­руется гормонами — инсулином и глюкагоном.