ОСНОВИ МЕДИЧНОЇ БІОЛОГІЇ - 2012

Мінливість у людини як властивість життя і генетичне явище: фенотипові та генотипові мінливість

Особини будь-якого виду відрізняються між собою за багатьма ознаками. І людина в цьому відношенні не є винятком. Люди різні за кольором шкіри, очей, волосся, масою і лінійними розмірами тіла та органів, кількістю клітин крові, величиною артеріального та венозного тисків, антигенами еритроцитів (групи крові, резус-система), активністю ферментів, комплексом гістосумісності. Ці та інші відмінності визначають індивідуальність людини, що необхідно враховувати в трансплантаційній хірургії, трансфузології, судово- медичній практиці, медико-генетичному консультуванні.

Відмінності зумовлені генетичними факторами і факторами середовища. Обидва фактори однаково важливі. Але співвідносна роль їх у розвитку ознак неоднакова. Будь-які ознаки генетично детерміновані. Але одні з них мають виключно генетичну природу, тобто за всіх умов середовища, сумісних з життям, даний генотип дає однаковий фенотип (групи крові). Інші відмінності теж генетично детерміновані, але на ступінь їх фенотипового прояву впливає середовище. Так, кількість еритроцитів у периферичній крові часто пов'язана з висотою місцевості над рівнем моря, хоч сама здатність організму змінювати у певних межах цю кількість залежно від парціального тиску кисню в атмосфері визначається генотипом. Є багато відмінностей, які зумовлені і спадковістю, і середовищем. Ріст людини контролюється кількома домінантними неалельними генами (полігенами), а також залежить від характеру харчування. Виникнення спадкових хвороб зумовлено мутаціями, які виникають спонтанно або під дією мутагенних факторів на клітинному та молекулярному рівнях. Знання про такі мутації, їх механізми, частоти виникнення в популяціях допомагають прогнозувати прояв патологічних ознак у нащадків, визначити ступінь генетичного ризику та необхідність пренатальної діагностики.

Отже, одна і та ж спадкова інформація у змінених умовах може проявлятися по різному. Так у кролів гімалайської породи і сіамських котів характер пігментації волосяного покриву на різних частинах тіла визначається зовнішньою температурою (на охолоджених ділянках шерсть темна, бо у цих організмів є мутантний фермент - тирозиназа) (рис.). Отже, успадковується не готова ознака, а певний тип реакції на дію зовнішнього середовища.

Діапазон мінливості, у межах якої залежно від умов середовища один і той же генотип здатний давати різні фенотипи, називають нормою реакції. У ряді випадків у одного і того ж гена залежно від всього генотипу і зовнішніх умов можлива різна форма вияву фенотипу: від майже повної відсутності контрольованої геном ознаки у фенотипі до її повного прояву. У примули генотип такий, що червоний колір квіток з’являється при температурі 15-20 °С, білий - при більш високій температурі, але не при якій температурі не спостерігаються голубі, сині, фіолетові або жовті квітки. Така норма реакції цієї рослини за ознакою пігментації квітки.

Рис. 23. Зміна забарвлення шерсті гімалайського кролика під впливом температури:

1 — кролик, який виріс при звичайній температурі середовища (близько 20 °С); 2 — кролик, який виріс при високій температурі середовища (близько 32 °С); 3— кролик, у якого на спині виголена частина шерсті і шкіра охолоджувалася під стерильною пов'язкою; 4 — кролик з пігментованою шерстю на ділянці тіла, яка охолоджувалася.

Ступінь прояву ознаки при реалізації генотипу у різних умовах середовища називають експресивністю. Під експресивністю розуміють ступінь фенотипового прояву гена. Вона пов'язана з мінливістю ознаки у межах норми реакції. Експресивність може проявлятися у зміні морфологічних ознак, біохімічних, імунологічних, патологічних та інших показників. Так, вміст хлору у поті людини звичайно не перевищує 40 ммоль/л, а при спадковій хворобі — муковісцидозі (при одному і тому ж генотипі) коливається від 40 до 150 ммоль/л. Спадкова хвороба — фенілкетонурія (порушення амінокислотного обміну) може мати різний ступінь прояву (тобто різну варіабельну експресивність), первинно — це визначається різною кількістю феніланіну у крові, вторинно — від легкої розумової відсталості, до глибокої імбецильності (тобто здатності тільки до елементарних навичок самообслуговування). Експресивність може бути постійною (наявність еритроцитарних антигенів) та варіабельною (вміст хлору, цукру в крові, зміни кількості продуктів порушеного обміну при фенілкетонурії, галактоземії та інших спадкових хворобох).

Одна і та ж ознака може проявлятися у деяких організмів і не проявлятися у інших, які мають той же ген. Кількісний показник фенотипового прояву гена називають пенетрантністю. Пенетрантність - частота фенотивого прояву гену серед особин, які мають цей ген в генотипі. Це кількісна ознака, характеризується співвідношенням особин, у яких даний ген проявляється фенотипово, до загальної кількості особин, у яких ген міг би проявитися (якщо враховується рецесивний ген, то у гомозигот, якщо домінантний — то у домінантних гомозигот і гетерозигот). Якщо, наприклад, мутантний ген проявляється у всіх особин, кажуть про 100 %-ну пенетрантність, у решти випадків — про неповну і вказують процент особин, у яких проявляється ген. Так, визначення груп крові у людини за системою АВО, MN, резус має стопроцентну пенетрантність, спадкові хвороби: епілепсія — 67 %, цукровий діабет — 65%, природжений вивих стегна — 20%, подагра — 20 % у чоловіків та 0% у жінок пенетрантності тощо.

Терміни «експресивність» і «пенетрантність» введені у 1927 р. М.В. Тимофєєвим-Ресовським.

Експресивність і пенетрантність ознак визначаються:

а) наявністю конкретних генів та їх алелів в генотипі організму;

б) системою взаємодіючих генів в генотипі, в особливості наявністю полігенних систем:

в) впливом факторів середовища, які надають модифікуючу дію на прояв ознак.

Той факт, що один і той же генотип може стати джерелом розвитку різних фенотипів, має суттєве значення для медицини. Це означає, що обтяжена спадковість не обов'язково має проявитися, все залежить від тих умов, у яких знаходиться людина. В багатьох випадках хворобу, як фенотиповий прояв спадкової інформації, можна попередити, або полегшити профілактичними заходами: використанням дієти, лікувальної фізкультури або використанням лікарських препаратів. Реалізація спадкової інформації безпосередньо залежить від середовища, їхню взаємозалежність можна сформулювати певними положеннями:

1) Оскільки організми є відкритими системами, які існують як єдине ціле в середовищі, то і реалізація спадкової інформації відбувається під впливом середовища.

2) Один і той же генотип здатний дати різні фенотипи, що визначається умовами, в яких реалізується генотип особини у процесі онтогенезу.

3) У організмів можуть розвиватися тільки ті ознаки, які зумовлені генотипом.

4) Фенотипова мінливість у межах норми реакції відбувається за кожною конкретною ознакою.

5) Фактори середовища можуть впливати на ступінь вираженості спадкової ознаки у організмів, (експресивність), або на кількісний прояв ознак (пенетрантність).

Мінливість — властивість організмів у межах виду існувати у різних варіантах ознак, набувати в процесі розвитку нових властивостей і ознак. Розрізняють дві форми мінливості - спадкову і неспадкову. Перша з них пов'язана зі зміною генотипу, друга — фенотипу. Неспадкову мінливість Дарвін називав визначеною, а спадкову мінливість - невизначеною. До неспадкової мінливості належить фенотипова (модифікаційна), до спадкової - генотипова мінливість. Генотипову мінливість поділяють на мутаційну і комбінативну. При всіх формах мінливості змінюється фенотип, але при генотиповій мінливості зміни фенотипу зумовлені змінами генотипу, при фенотиповій мінливості - факторами середовища.

Фенотипова мінливість (модифікаційна). Модифікаціями називають фенотипові зміни, які виникають під впливом умов середовища. Розмір модифікаційної мінливості обмежений нормою реакції. Модифікаційні зміни ознаки не успадковуються, але її діапазон, норма реакції генетично зумовлена і успадковується. Модифікаційні зміни не пов’язані із змінами генотипу. Модифікаційна мінливість, як правило, носить доцільний характер. Вона відповідає умовам існування, є пристосувальною.

Під впливом зовнішніх умов фенотипово змінюються ріст тварин і рослин, їхня маса, колір тощо. Виникнення модифікацій пов'язане з тим, що умови середовища впливають на ферментативні реакції, які відбуваються у організмі, і певним чином змінюють їх хід. Цим, зокрема, пояснюється поява різного кольору квіток примули і відкладання пігменту у волоссі гімалайських кролів. Прикладами модифікаційної мінливості у людини можуть бути підсилення пігментації під впливом ультрафіолетового опромінення, розвиток м'язової і кісткової систем в результаті фізичних навантажень тощо.

До модифікаційної мінливості необхідно віднести також фенокопії. (Р. Гольдшмід, 1935) — неспадкові зміни фенотипу, які зумовлені впливом середовища, але схожі зі змінами фенотипу генетичної природи (мутаціями). Тобто, у процесі розвитку під впливом зовнішніх факторів ознака, яка залежить від певного генотипу, може так змінитися, що при цьому копіюються ознаки, що характерні для інших змін - мутацій. На розвиток фенокопій можуть впливати різноманітні фактори середовища — кліматичні, фізичні, хімічні, біологічні. Деякі інфекційні хвороби (краснуха, токсоплазмоз), які перенесла мати під час вагітності, також можуть стати причиною фенокопій ряду спадкових хвороб і вад розвитку у новонароджених. Фенокопії виникають з високою частотою на певних (фенокритичних) стадіях онтогенезу, при чому різні фактори на одній стадії онтогенезу викликають однакові фенокопії, а на різних стадіях той самий агент — різні фенокопії.

Фенокопії — це порушення нормальної течії процесів онтогенезу під впливом різних чинників без специфічної зміни генотипу. Наявність фенокопій часто ускладнює постановку діагнозу, тому про їх існування лікар повинен знати, що фенокопії не успадковуються і потребують іншого лікування ніж спадкові хвороби.

Особливу групу модифікаційної мінливості складають тривалі модифікації. Так, при дії високої або зниженої температури на лялечок колорадського картопляного жука колір дорослих тварин змінюється. Ця ознака спостерігається у кількох поколінь, а потім повертається попередній колір. Вказана ознака передається нащадкам тільки під впливом температури на жіночі особини і не передається, якщо фактор діяв тільки на самців. Отже, тривалі модифікації нагадують цитоплазматичну спадковість.

Генотипову, або спадкову, мінливість прийнято ділити на комбінативну і мутаційну.

Комбінативна мінливість пов'язана з отриманням нових поєднань генів у генотипі. Закономірно виникає при статевому розмноженні. Досягається це в основному внаслідок таких механізмів:

а) незалежного розходження хромосом при мейозі;

б) випадкового їх поєднання при заплідненні;

в) рекомбінації генів завдяки кросинговеру; самі гени при цьому не змінюються, але випадкового нові їх поєднання, що призводить до появи організмів з іншим генотипом і фенотипом.

Комбінативна мінливість широко розповсюджена у природі. У мікроорганізмів, які розмножуються безстатевим шляхом, виникли своєрідні механізми (трансформація і трансдукція), які приводять до комбінативної мінливості. Все це говорить про велике значення комбінативної мінливості для еволюції, процесу видоутворення. В популяціях людини в наслідок комбінованої мінливості досягається фенотиповий поліморфізм.

До комбінативної мінливості належить явище гетерозису. Гетерозис (видозміни, перетворення), або «гібридна сила», може спостерігатися у першому поколінні при гібридизації між представниками різних популяцій, порід або сортів. Проявляється він у формі підвищеної життєздатності, збільшенні росту та інших проявів.

Мутаційна мінливість

Мутація — раптова стрибкоподібна зміна спадкової ознаки, зумовлена зміною генетичного матеріалу. Мутагенез - процес виникнення мутацій. Мутант - організм, що змінив свій фенотип внаслідок мутації. Мутації вперше описав у рослини енотери (Oenothera lamarckiana) і ввів цей термін у науку голландський ботанік Г. де Фріз (1901) - один з трьох учених, які пере відкрили закономірності успадкування ознак, встановлені Г. Менделем. З мутаційною мінливістю пов'язана еволюція - процес утворення нових видів, сортів, порід. Мутації відомі в усіх класів тварин, рослин, вірусів. Саме мутаціями зумовлений поліморфізм людських популяцій: різна пігментація шкіри, волосся, колір очей, форма носа, губ і т.д. Клінічно мутації проявляються як спадкові хвороби. На відміну від модифікацій:

1. Мутації виникають раптово, стрибкоподібно, без перехідних станів у порівнянні з вихідною формою ознаки.

2. Нові ознаки стійкі й успадковуються в ряді поколінь.

3. Це якісні, дискретні зміни; вони не утворюють неперервних рядів і не групуються біля середнього значення ознаки.

4. Мутації відбуваються в різних напрямах і можуть виникати повторно.

5. Мають індивідуальний характер, тобто з'являються в будь-якої однієї особини, яка перебуває в однакових умовах з іншими особинами того самого виду.

6. Мутації не адекватні впливу факторів зовнішнього середовища і переважно не мають пристосувального значення.

Існує кілька класифікацій мутацій:

I. За проявами у фенотипі розрізняють:

- морфологічні (зміни в будові);

- фізіологічні (зміни в процесі життєдіяльності);

- біохімічні (зміни в хімічному складі).

II. За місцем виникнення:

- соматичні (у соматичних клітинах тіла);

- генеративні (у статевих клітинах).

III. За значенням для організму:

- умовно корисні;

- нейтральні;

- шкідливі (летальні та напівлетальні).

IV. За проявом у генотипі:

- домінантні;

- рецесивні (більшість).

V. За локалізацією в клітині:

- ядерні;

- цитоплазматичні.

VI. За способом виникнення:

- спонтанні (мимовільні);

- індуковані.

VII. За змінами у генотипі:

- генні - зміна молекулярної структури гена (випадання кодону, зайвий кодон, випадання нуклеотиду, перестановка нуклеотиду, перестановка кодону);

- хромосомні - зміна структури хромосом (делеції, дуплікації, інверсії, транслокації);

- геномні - зміна кількості хромосом (поліплоїдія, гаплоїдія, анеуплоїдія).

Геномні мутації

Гаплоїдний набір хромосом, а також сукупність генів, які знаходяться у гаплоїдному наборі хромосом, називають геномом. Мутації, які спричинюють зміну кількості хромосом, називають геномними. До них відносять гаплоїдію, поліплоїдію і гетероплоїдію (анеуплоїдія).

Поліплоїдія - збільшення гаплоїдної кількості хромосом шляхом додавання цілих хромосомних наборів у результаті порушення мейозу.

Статеві клітини мають гаплоїдний набір хромосом (n), а для зигот і всіх соматичних клітин характерний диплоїдний набір (2n). У поліплоїдних форм спостерігається збільшення числа хромосом, кратне гаплоїдному набору: 3n — триплоїд (триплоїдія), 4n — тетраплоїд (тетраплоїдія), 5n — пентаплоїд (пентаплоїдія), 6n — гексаплоїд (гексаплоїдія), тощо. Мабуть, еволюція ряду квіткових рослин йшла шляхом поліплоїдизації. Культурні рослини у більшості — поліплоїди.

У селекційній практиці з метою отримання поліплоїдів на рослини діють критичними температурами, іонізуючим випромінюванням, хімічними речовинами (найбільш поширений алкалоїд колхіцин).

Форми, які виникають у результаті збільшення кількості хромосом одного генома, називаються автоплоїдними. Відома й інша форма поліплоїдії — алоплоїдія, збільшення кількості хромосом 2-ох геномів від двох різних видів організмів.

Поліплоїдні форми відомі і у тварин. Еволюція деяких груп найпростіших, зокрема інфузорій і радіолярій, відбувалась шляхом поліплоїдизації. У деяких багатоклітинних тварин поліплоїдні форми вдалося створити штучно (тутовий шовкопряд), деякі соматичні клітини людини можуть бути поліплоїдними. Серед абортусів, мертвонароджених, народжених з вадами розвитку знаходять трипоїдів, тетраплоїдів (3n, 4n). Такі мутації є летальними, або сублетальними.

Гетероплоїдія (анеуплоїдія) - змінення кількості хромосом некратне гаплоїдному набору внаслідок порушення мейозу і мітозу.

Збільшення на одну гомологічну хромосому (по даній парі), називаються трисомією. Якщо відбувається трисомія за однією парою хромосом, то такий організм називають трисоміком і його хромосомний набір буде 2n + 1. Трисомія може бути за будь-якою з хромосом і навіть за кількома. Подвійний трисомік має набір хромосом 2n + 2, потрійний — 2n + 3 тощо. Явище трисомії вперше описано у дурману. Відома трисомія і в інших видів рослин і тварин, а також у людини. Трисоміками є, наприклад, люди з синдромом Дауна, Патау, Едвардса. Трисоміки найчастіше нежиттєздатні, бо вони мають ряд патологічних змін (вад розвитку), які несумісні з життям (летальні або сублетальні).

Втрата однієї хромосоми з однієї пари у диплоїдному наборі, називається моносомією, а організм — моносоміком; його каріотип — 2n - 1. За відсутності двох різних хромосом організм буде подвійним моносоміком (2n - 2). Якщо з диплоїдного набору випадають обидві гомологічні хромосоми, організм називається нулісоміком. Такі організми нежиттєздатні.

Зважаючи на це, гетероплоїдія призводить до змін у будові і зниження життєздатності організму. У людини такі порушення збалансованого набору хромосом викликають хромосомні хвороби.

Хромосомні аберації виникають у результаті перебудови хромосом. Це наслідок розриву хромосоми із утворенням їхніх фрагментів, які потім об'єднуються, але при цьому нормальна структура хромосоми не відновлюється. Розрізняють такі види хромосомних аберацій: внутрішньохромосомні: нестача (делеція), подвоєння (дуплікація), інверсії; міжхромосомні: транслокації.

Делеції виникають внаслідок втрати хромосомою тієї чи іншої ділянки. Делеції у середній частині хромосоми летальна, втрата незначних ділянок викликає порушення — хромосомні хвороби.

Подвоєння (дуплікації) пов'язане з включенням зайвого дублюючого відрізка хромосоми. Це також веде до виникнення нових груп зчеплення — підвищення кількості (дози) окремих генів.

Інверсії спостерігаються при розриві хромосом і повороті відірваної ділянки на 180°. Якщо розрив відбувся в одному місці, фрагмент прикріплюється до хромосоми протилежним кінцем, якщо ж у двох місцях, то середній фрагмент розвертається і прикріплюється до місць розриву протилежними кінцями, при цьому також утворюється нова група зчеплених генів. М. П. Дубінін встановив, що інверсії широко розповсюджені, зокрема у дрозофіл природних популяцій, і, ймовірно, відіграють роль в еволюції видів.

Транслокація - переміщення ділянки хромосоми в інше місце на тій самій хромосомі (внутрішньохромосомні транслокації) або на іншу хромосому, що буває найчастіше (міжхромосомні транслокації). Симетрична транслокація - центрична ділянка (з центромерою) однієї хромосоми з'єднується з ацентричним (без центромери) фрагментом іншої. Асиметрична транслокація - з'єднання центричних ділянок з центричними, ацентричних - з ацентричними. Центричне злиття - один з найпоширеніших видів хромосомних перебудов у людини. При цьому утворюються хромосоми з двома, трьома центромерами (дицентрики, трицентрики). Робертсонівська транслокація - центричне сполучення між собою довгих плечей акроцентричних хромосом. Саме так виникає транслокаційний синдром хвороби Дауна (транслокація зайвої хромосоми 21 на одну з хромосом групи D або G). У результаті з'єднання плечей хромосоми, яка втратила теломери, виникають кільцеві хромосоми, замкнені у вигляді кільця. В результаті горизонтального поділу центромери виникають моноцентричні хромосоми з двома генетично однаковими плечима - ізохромосоми. Для прогнозу потомства важливо з'ясувати вид даної мутації, що досягається дослідженням каріотипу хворого та його батьків.

Правила запису нормальних і аномальних каріотипів людини:

1. На самому початку генетичної формули каріотипу вказують загальне число хромосом, потім записують склад статевих хромосом. Наприклад: 46, XX - нормальний каріотип жінки; 46, XY - нормальний каріотип чоловіка; 47, XXY - каріотип чоловіка з синдромом Клайнфельтера; 45, ХО - каріотип жінки з синдромом Шерешевського-Тернера.

2. Додаткова автосома позначається відповідним номером і знаком "+". Запис 47, XY, +21 означає: чоловічий каріотип з додатковою хромосомою 21 (хвороба Дауна). Втрата цілої хромосоми позначається через "-". Тоді, запис 45, XY, -21 означає: чоловічий каріотип з моносомією хромосоми 21.

3. Хромосомні плечі позначають через "р" (коротке плече) і "q" (довге плече).

4. Транслокація позначається через "t" з розшифровкою в дужках. Наприклад: 45, XX, t (14+21) - жінка-носійка збалансованої транслокації 14/21.

5. Мозаїцизм позначається через дріб. Формула 45, ХО/46, XX означає: жінка-мозаїк за синдромом Шерешевського-Тернера.

Із структурними порушеннями хромосом пов'язані хромосомні хвороби людини:

1) синдром крику кішки (5р-) - делеція короткого плеча хромосоми 5: численні вади розвитку поєднуються з неправильним формуванням гортані, внаслідок чого плач дитини нагадує крик кішки;

2) синдром Орбелі (13q-) - делеція довгого плеча хромосоми 13: мікроцефалія (малий розмір мозку), широка спинка носа, виступаюча верхня щелепа, птоз (опущення повіки).

Генні мутації, або трансгенацїї, змінюють структуру самого гена. Мутації можуть змінювати ділянки молекули ДНК різної довжини. Найменша ділянка, зміна якої приводить до появи мутації, називається мутоном (одна пара нуклеотидів). Зміна послідовності нуклеотидів зумовлює зміни у послідовності триплетів і зрештою змінює генетичний код. Порушення у структурі ДНК призводять до мутацій тільки тоді, коли не відбувається репарація.

Основні види генних мутацій - заміни, вставки (інсерції), випадіння (делеції), подвоєння (дуплікації) пар нуклеотидів. В усіх випадках вони змінюють послідовність нуклеотидів ДНК. Ці зміни транскрибуються на молекулу ІРНК і часто ведуть до утворення зміненого поліпептиду. Найбільш типовими генними мутаціями є заміни основ і мутації зі зсувом рамки зчитування. Останні пов'язані з випадінням, вставкою одного або кількох нуклеотидів. Мутації, при яких відбувається заміна пуринової основи на пуринову (А±»Г) або піримідинової основи на піримідинову (Т£Щ), називаються транзиціями. За умови заміни пуринової основи на піримідинову і навпаки мутації називаються трансверсіями (А±+Т, А±5Ц, Г±+Ц і Г±»Т). Мутації заміни основ ведуть до появи міссенс- і нонсенс-мутацій. Міссенс-мутація - заміна нуклеотиду в кодуючій системі гена, яка може спричинити заміну амінокислоти в молекулі білка, Нонсенс-мутація - заміна нуклеотиду в кодуючій частині гена, що веде до утворення нонсенс (стоп)-кодону. Існують мутації, коли заміна нуклеотиду в кодуючій частині гена не змінює зміст генетичного коду за рахунок його надлишку. Генні мутації спричинюють серпоподібноклітинноу анемію, також гемофілію, дальтонізм, альбінізм, фенілкетонурію, алкаптонурію, галактоземію. Ці хвороби називаються генними, або молекулярними, оскільки зумовлені зміною структури гена (молекули ДНК).

Більшість мутацій, з якими пов'язані еволюція органічного світу — трансгенації (генні мутації). Ось кілька прикладів мутацій, які широко використовуються при вивченні закономірностей успадкування ознак. У дрозофіли, яка має у нормі червоні очі, з'явились мутанти з очима білого кольору, кольору слонової кістки тощо. Так виникла велика серія алелів, яка мала більше 10 мутантних варіантів кольору очей. Альбінізм у людини і тварин — типова генна мутація.

Різні алелі мають неоднакову частоту мутації. Так, у людини мутація, яка зумовлює карликовість, зустрічається у 5—13 гаметах на мільйон, м'язову дистрофію (м'язову слабкість) у 8—11, мікроцефалії (недорозвинення мозку) — у 27, ретинобластоми (пухлина сітківки ока) — у 3—12 гаметах на мільйон тощо. Для кожного алеля частота мутації більш чи менш постійна і коливається у межах 10^-5—10^-7. Але через те, що в організмі величезна кількість генів, то мутації досить часті. Так, у вищих рослин і тварин до 10 % гамет несуть які-небудь нові спонтанні зміни.

Соматичні та генеративні мутації, мозаїцизм

Мутації виникають в клітинах будь-яких тканин багатоклітинного організму і на різних стадіях його розвитку. Залежно від типу клітин розрізняють соматичні і генеративні мутації. Соматичні мутації - це мутації, які виникають у соматичних (нестатевих) клітинах. Механізм виникнення їх пов'язаний з порушеннями мітозу. Розрізняють генні, хромосомні і геномні соматичні мутації. Ефект соматичної мутації залежить від віку організму: чим раніше вона виникла, тим більшу шкоду може нанести. У деяких випадках утворюються клітини з підвищеною швидкістю росту і поділу. Ці клітини можуть дати початок пухлинам - доброякісним, які не впливають особливо на весь організм, або злоякісним, які ведуть до злоякісних захворювань.

Соматичні мутації не успадковуються при статевому розмноженні, але успадковуються при вегетативному, причому передаються тільки тим клітинам, які виникли шляхом мітозу від мутантної клітини. Соматичні мутації при вегетативному розмноженні використовуються в селекції рослин. Так І.В. Мічуріном був створений сорт яблуні Антонівка 600-грамова.

Соматичні мутації часто ведуть до мозаїцизму. Мозаїцизм — поява генетично різних клітинних ліній. Організм тоді називається мозаїком. У мозаїків змінена лише та частина організму, яка розвинулася в результаті поділу мутантної клітини. Мозаїками є люди, в яких колір одного ока відрізняється від кольору іншого. Мозаїцизм має місце при хворобі Дауна, коли одна частина клітин має нормальний каріотип (46), інша - аномальний (47). Чим раніше в онтогенезі виникає мутація, тим більшу групу клітин вона охоплює.

Генеративні (гаметичні) - мутації, які виникають в гаметах або в клітинах, з яких вони утворюються. Основний механізм їх виникнення - порушення мейозу. Генеративні мутації успадковуються при статевому розмноженні. Домінантні мутації проявляються вже в першому поколінні. Рецесивні мутації в першому поколінні не проявляються, тому що знаходяться в гетерозиготному стані (Аа), а можуть проявитися в другому і наступних поколіннях, коли перейдуть у гомозиготний стан (аа).

Спонтанні та індуковані мутації

Спонтанні (природні) мутації виникають самовільно в природних умовах. Серед спонтанних мутацій найбільше еволюційне значення мають генні мутації. Вони збільшують число алелей певного локуса і, отже, генофонд популяції, її гетерозиготність і внутрішньопопуляційну мінливість. Здатність мутувати (мутабільність) - характерна ознака гена. Мутувати може будь-який ген, у будь-який момент, у різних напрямах і з невстановлених причин. У цьому відношенні спонтанні мутації називаються випадковими. Середня частота спонтанних мутацій низька - 10^-4-10^-6 на один локус за одне покоління у вищих організмів. Але генів у геномі багато, тому загальне число мутацій велике. Якщо припустити, що середня частота мутацій в людини становить 10⁵, то кожна людина є носієм від 1 до 10 мутацій, яких не було в жодного з її батьків. Різні гени того самого організму змінюються з неоднаковою частотою, але для даного гена середня частота мутацій є більш або менш постійною. Оскільки нуклеотидів в одному гені багато, то теоретично число мутацій одного гена може бути значним. За даними міжнародного Консорціуму з генетичного аналізу фенілкетонурії до 2000 р. було ідентифіковано понад 400 мутацій гена фенілаланінгідроксилази, у тому числі 255 міссенс-мутацій, 22 нонсенс-мутацій, 47 мутацій сайтів сплайсингу, ін.

Спонтанні мутації виникають незалежно від їх адаптивного значення і бувають корисними, шкідливими і нейтральними. Більшість мутацій шкідлива. Це пояснюється тим, що мутації виникають в інтегрованій і коадаптованій (взаємопристосованій) генетичній системі, де кожен ген впливає на всю систему і система впливає на кожний ген. Ця генетична система сформувалася в процесі еволюції під контролем природного добору і забезпечує оптимальну пристосованість популяції до середовища. Тому будь-яка зміна в генетичній системі виявиться скоріше шкідливою, ніж корисною. Шкідливі мутації у разі їх фенотипового вияву підпадають під контроль природного добору і елімінуються (усуваються) шляхом загибелі або зниження плодючості носіїв цих мутацій. Елімінуюча дія природного добору в людини особливо помітна на ранніх стадіях ембріонального розвитку. Якщо 41,5 % всіх вагітностей переривається спонтанними абортами, то в зв'язку з хромосомними порушеннями - 5-6 %, що в 10 разів більше від кількості дітей, що народилися живими з хромосомними синдромами (0,5-0,6 % серед живонароджених). Спонтанна частота мутацій залежить від віку батьків, особливо чоловіків. У жінок після 35 років різко підвищується ймовірність народження дітей з хворобою Дауна.

Мутації бувають домінантні і рецесивні. Домінантні мутації за умови повного домінування і повної пенетрантності виявляються вже в першому поколінні і відразу починається їх позитивний або негативний добір. Більшість мутацій рецесивна, поширена в популяції в гетерозиготному стані, фенотипово не проявляється і прихована від контролю природного добору до того часу, поки не перейде в гомозиготний стан (аа). Рецесивні мутації в гетерозиготному стані становлять резерв спадкової мінливості, який використовується в кожному поколінні при статевому розмноження для утворення нових комбінацій генів (нових генотипів). Поняття "шкідливість" мутацій у певній мірі є відносним. Рецесивний алель може бути летальним у гомозиготному стані, а в гетерозиготному сприяти виживанню організмів.

До ендогенних факторів спонтанного мутагенезу належать: 1) помилки реплікації ДНК; 2) помилки репарації ДНК; 3) помилки рекомбінації ДНК; 4) дія генів мутаторів і антимутаторів;

5) транспозиція мігруючих генетичних елементів (МГЕ).

Індуковані (штучні) мутації спричинює людина, діючи на організми в експерименті мутагенами, які свідомо перевищують допустимі дози. Частота індукованих мутацій на кілька порядків вища від частоти спонтанних мутацій. Штучний мутагенез є важливим джерелом утворення вихідного матеріалу в селекції рослин, мікроорганізмів.

Мутагени

Мутагени (мутагенні фактори) - це чинники, які викликають мутації. Багато з них є канцерогенами, тобто здатні викликати злоякісні пухлини. Розрізняють наступні види мутагенів - фізичні, хімічні, біологічні.

До фізичних мутагенів відносять всі види іонізуючого випромінювання (гамма- і рентгенівські промені, електрони, позитрони, протони, нейтрони), ультрафіолетове випромінювання, високу і низьку температуру. Найбільш небезпечним є іонізуюче випромінювання (іонізуюча радіація). Усі види іонізуючого випромінювання мають високу проникність і характеризуються біологічною дією. Проникаючи через тканини людського організму, вони передають свою енергію атомам цих тканин, викликаючи їх збудження та іонізацію. Особливо чутливими є проліферуючі тканини - лімфоїдні і кровотворні. Іонізуюче випромінювання діє на всі компоненти клітини, але особливо вразливими є хромосоми ядра. У молекулах ДНК виникають розриви, з'являються хромосомні аберації, точкові мутації. Індукція мутацій відбувається при дії будь-яких доз, а зі збільшенням дози пропорційно зростає число мутацій. Генетичний ефект малих доз сумується. Будь-яке застосування іонізуючого випромінювання потребує додержання правил радіаційної безпеки і протипроменевого захисту пацієнтів і медперсоналу.

Ультрафіолетові промені не викликають іонізації, а лише збуджують електронні оболонки атомів, що збільшує їхню реакційну здатність і може призвести до мутацій. Найбільшу мутагенну активність мають УФ-промені з довжиною хвилі близько 260 нм, оскільки ДНК поглинає якраз цю частину спектра.

Хімічні мутагени - різноманітні хімічні речовини, які використовуються в сільському господарстві як гербіциди (гідразид малеїнової кислоти), пестициди (ДДТ), медицині як лікарські препарати (цитостатичні і антимітотичні засоби), промисловості (бензол, важкі метали: кадмій, ртуть, свинець, нікель) у тому числі харчовій (харчові добавки), у побуті (лаки, фарби). З метою профілактики мутагенезу кожна хімічна сполука, яку передбачають застосовувати, випробовується на мутагенність.

Найбільш сильні мутагени (супермутагени) - етиленамін, дієтилсульфат, нітрозоетилсечовина, нітрозометилсечовина, перекис водню, іприт. Другу групу складають речовини, які близькі за будовою до азотистих основ нуклеїнових кислот і діють на них: 5-бромурацил, 5-фтордезоксиуридин, 5-бромдезоксиуридин. До третьої групи відносять акридини та їхні похідні: акридиновий жовтий, етидій броміду. У четверту групу входять азотиста кислота, формальдегід, гідроксиламін.

Біологічні мутагени - віруси, живі вакцини, токсини ряду організмів, особливо плісеневих грибів, бактерії, найпростіші, гільмінти. Живі вакцини - це біологічні препарати, виготовлені з бактерій або вірусів зі зниженою вірулентністю.

Генетичний моніторинг

Стан атмосферного повітря, води і ґрунту в багатьох регіонах України незадовільний. Встановлено, що багато забруднюючих речовин здатні індукувати генні мутації в дослідах на тест-штамах сальмонел. У ряді випадків генотоксичною виявилася вода, призначена для питних цілей. Незадовільна екологічна ситуація, яка склалася в Україні, особливо посилилася в зв'язку з катастрофою на Чорнобильській АЕС (1986). Демографічна ситуація в Україні набула форми гострої кризи. З 1991 р. смертність стала переважати над народжуваністю. Зросла кількість осіб з генетичними порушеннями в результаті сумісної дії хімічних і фізичних мутагенів. Збільшився генетичний вантаж у популяціях. Обтяжена спадковість стала суттєвим чинником, що негативно впливає на здоров'я населення. Пошкодження спадкового матеріалу соматичних клітин може призвести до різкого збільшення злоякісних захворювань, передчасному старінню, ослабленню захисних сил організму. Усе це зменшує народжуваність населення і веде до біологічного регресу. Пошкодження спадкового матеріалу статевих клітин може спричинити поступове виродження і навіть загибель окремих популяцій.

Демографічна ситуація і стан здоров'я населення в Україні вимагають прийняття негайних заходів на рівні держави щодо захисту генофонду населення. Президент своїм Указом схвалив Цільову комплексну програму генетичного моніторингу (генетичного стеження, генетичного контролю) в Україні. Один з найважливіших підрозділів цієї програми

- створення державної служби генетичного моніторингу. Мета генетичного моніторингу - аналіз мутагенного стану довкілля, спостереження за мутагенними змінами в популяціях людей.

З метою зниження ризику мутацій: 1) проводять перевірку всіх нових хімічних речовин, лікарських засобів на мутагенність; 2) застосовують антимутагени. Антимутагени - фактори, які знижують частоту мутацій. Вони нейтралізують мутаген до його реакції з молекулою ДНК, або знімають пошкодження ДНК, які зумовлені мутагеном. Антимутагенну дію мають вітаміни, глутамін, серотонін, резерпін, а також деякі фізичні фактори (денне світло). Комутагени - це речовини, які підвищують ефекти середовищних мутагенів, хоча самі по собі не здатні до мутагенної дії, не мають власної мутагенної активності. Такий ефект мають сполуки природного і штучного походження, неорганічної і органічної природи. Комутагенез - зростання пошкоджу вального ефекту мутагенів під дією немутагенних сполук. Так, аскорбінова кислота (вітамін С) підсилює цитогенетичні ефекти мутагенів (циклофосаміду) в культурі лімфоцитів людини; кофеїн збільшує індукцію метотрексатом сестринських хроматичних обмінів, утворення мікроядер тощо. Присутність у середовищі комутагенів може підвищувати негативні ефекти хімічних, фізичних, біологічних та інших мутагенів, з якими контактує людина.

Відомо, що мутації відбуваються у різних напрямках. Ця різноманітність пояснюється закономірністю, яку в 1920 р. виявив М.І. Вавілов.

Закон гомологічних рядів спадкових форм мінливості (М.І. Вавілов, 1920)

Закон гомологічних рядів спадкових форм мінливості відображає загальну направленість мутаційного процесу у всіх живих організмів, яка визначається:

а) універсальністю генетичного коду, загальною схемою організації генів, процесами реалізації генетичної інформації;

б) хромосомною організацією спадкового матеріалу;

в) однаковими для еукаріот процесами ділення клітин;

г) гомологічними механізмами рекомбінування, мутування;

д) гомологічними процесами утворення статевих клітин та запліднення...

Порівнюючи ознаки різних сортів культурних рослин і близьких до них дикорослих видів, М.І. Вавилов помітив, що порівнювані рослини мали багато загальних спадкових змін, що і дало йому можливість сформулювати закон гомологічних рядів у спадковій мінливості:

1. Генетично близькі види і роди характеризуються подібними рядами спадкової мінливості з такою правильністю, що знаючи ряд форм у межах одного виду, можливо передбачити існування паралельних форм у інших видів та родів. Чим генетично ближчі організми в загальній системі родів та видів, тим повніша схожість в рядах їх мінливості.

Свій закон М.І. Вавілов виразив формулою:

де G — різні види (роди) організмів, а, b, c — різні варіабельні ознаки.

2. Цілі родини організмів взагалі характеризуються певним циклом гомологічних форм мінливості, які спостерігаються у всіх родів та видів, які відносяться до даної систематичної групи.

Закон гомологічних рядів у спадковій мінливості має пряме відношення до вивчення спадкових хвороб людини. Питання лікування і профілактики спадкових хвороб не можна розв'язати без дослідження на тваринах із спадковими аномаліями, які подібні до тих, що спостерігаються у людини.

Згідно з законом М.І. Вавілова, аналогічні спадковим хворобам людини фенотипи мають зустрічатися і у тварин. Дійсно, багато патологічних станів, які виявлені у тварин, можуть бути моделями спадкових хвороб людини. Так, у собак спостерігається гемофілія, яка зчеплена із статтю. Альбінізм зареєстрований у багатьох видів гризунів, кішок, собак, у ряду птахів. Для вивчення м'язової дистрофії використовуються миші, велика рогата худоба, коні; епілепсії — кролі, пацюки, миші; аномалій у будові ока — багато видів гризунів, собаки, свині та інші тварини. Спадкова глухота існує у гвінейських свинок, мишей і собак. Вади будови обличчя людини, що гомологічні заячій губі (розщілині верхньої губи) та вовчій пащі (розщілині верхньої щелепи і твердого піднебіння), спостерігаються у лицьовому відділі черепа мишей, собак, свиней. Спадковими хворобами обміну, такими як ожиріння і цукровий діабет, хворіють миші. Крім вже відомих мутацій шляхом впливу мутагенних факторів можна одержати у лабораторних тварин багато нових аномалій, подібних до тих, які зустрічаються у людини та вивчити їх в експерименті.